王濤，王振，趙燁，惠杰

心房顫動(dòng)（AF）是臨床上常見的快速心律失常之一，因其不規(guī)則的心房跳動(dòng)和發(fā)作時(shí)較快的心室率，容易引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂，從而導(dǎo)致血栓形成，有較高的致殘率和致死率。隨著技術(shù)的進(jìn)步，導(dǎo)管射頻消融（RFCA）已經(jīng)成為AF的一線治療方法。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）是一類新型的炎癥指標(biāo)，臨床易檢測(cè)，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，但同時(shí)也存在爭(zhēng)議。本文旨在探討NLR水平對(duì)AF術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)選取2014年1月1日～2015年12月31日在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的AF患者129例，其中男性84例，女性45例，年齡24～79（62.4±9.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院前根據(jù)病史、心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖確診為AF，符合2014年ACC/AHA/ESC的消融適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能異常、先天性心臟病、嚴(yán)重的肝腎功能紊亂、左房?jī)?nèi)徑＞55 mm、左心房?jī)?nèi)存在血栓以及存在抗凝禁忌癥。相關(guān)定義：陣發(fā)性AF：AF時(shí)間≤7 d；持續(xù)性AF：AF持續(xù)時(shí)間＞7 d，不能自行復(fù)律。

1.2 方法

1.2.1 治療方式患者入院后詢問患者的一般資料，現(xiàn)病史，既往史，收集臨床資料，進(jìn)行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢查，所有患者術(shù)前均行經(jīng)食道心臟超聲檢查以排除左心房血栓，術(shù)前3 d應(yīng)用低分子肝素抗凝治療，術(shù)前12 h停用。患者術(shù)后至少規(guī)律應(yīng)用抗凝藥3個(gè)月，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 維持在2.0～3.0，并根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分及心律情況決定是否停用藥物，術(shù)后應(yīng)用抑酸藥物4～6周。

1.2.2 生化指標(biāo)和NLR檢測(cè)所有研究對(duì)象均于入院后次日清晨空腹使用含10%EDTA-K2抗凝劑采血管采集靜脈血2 ml，混勻，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀化驗(yàn)血常規(guī)，采用電阻法與激光計(jì)數(shù)相結(jié)合的原理進(jìn)行中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR是指中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的比值；所有采血經(jīng)預(yù)處理后在3 h內(nèi)使用直接酶學(xué)比色法（CHE/CHOD法）完成血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的測(cè)定，檢測(cè)儀器為ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查所有入選研究對(duì)象均于入院后次日行超聲心動(dòng)圖檢查，選用飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左心室收縮末期左房前后徑（LAD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

1.2.4 隨訪情況術(shù)后第3、6和12個(gè)月行常規(guī)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查明確有無AF、心房撲動(dòng)（房撲）或者房性心動(dòng)過速（房速）等快速房性心律失常的發(fā)生；復(fù)發(fā)的定義為：術(shù)后3個(gè)月經(jīng)過12導(dǎo)聯(lián)心電圖或者24 h動(dòng)態(tài)心電圖明確為AF、房撲或房速持續(xù)時(shí)間超過30 s。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)或One-way ANVOA檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。使用Cox多因素回歸分析校正復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，Kaplan-Meier生存分析比較不同NLR水平的復(fù)發(fā)率有無差異，采用ROC曲線評(píng)估NLR對(duì)術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果經(jīng)過平均15個(gè)月的隨訪后，共40例（31.0%）復(fù)發(fā)。以NLR的四分位數(shù)進(jìn)行分組，從低到高的復(fù)發(fā)率分別為5（15.6%）、8（24.2%）、9（28.1%）、18（56.3%），將高水平NLR復(fù)發(fā)率分別與低水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1）。

2.2 AF復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較陣發(fā)性AF復(fù)發(fā)25例（24.8%），持續(xù)性AF復(fù)發(fā)15例（53.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。復(fù)發(fā)組的男性比例較未復(fù)發(fā)組低（P＜0.05），復(fù)發(fā)組的持續(xù)性AF比例較未復(fù)發(fā)組高（P＜0.05），且左房?jī)?nèi)徑顯著增大[（44±6）mmvs.（41±5）mm，P=0.002]，其余指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.3 影響AF術(shù)后復(fù)發(fā)的因素COX多因素分析提示，女性（P=0.019）、持續(xù)性AF（P=0.001）、左房?jī)?nèi)徑（P=0.001）和NLR（P=0.005）是AF術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

為了進(jìn)一步評(píng)估NLR水平對(duì)AF術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，將NLR以四分位數(shù)引入回歸分析，得出高水平的NLR（＞2.36）會(huì)增加AF術(shù)后復(fù)發(fā)率（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）（表3）。

2.4 Kaplan-Meier復(fù)發(fā)曲線顯示不同水平NLR對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響存在顯著差異（Log-Rank：P=0.002）（圖2）。

圖1 不同NLR水平復(fù)發(fā)率比較

2.5 NLR對(duì)AF術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值通過繪制ROC曲線評(píng)估NLR對(duì)術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，所有AF患者NLR的AUC為0.701（95%CI：0.597～0.805，P＜0.001），cut-off值2.06；陣發(fā)性AF患者NLR的AUC為0.675（95%CI：0.543～0.806，P=0.009），cut-off值2.60；持續(xù)性AF患者NLR的AUC為0.80（95%CI：0.625～0.975，P=0.007），cut-off值1.81（圖3）。

表1 房顫復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組臨床資料比較

表2 Cox回歸分析校正房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

表3 將NLR以分類變量引入Cox回歸分析

圖2 不同水平NLR對(duì)復(fù)發(fā)的影響比較

圖3 ROC曲線評(píng)估NLR對(duì)術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

AF是常見的心律失常，AF患者心室不能完全充盈，心排血量明顯下降，因而容易引起心力衰竭。此外AF患者中腦梗塞發(fā)病率明顯增高，AF是缺血性腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素[1]。目前隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和提高，RFCA已經(jīng)成為治療AF的一線方法，有著較高的成功率，能顯著提高AF患者的生活質(zhì)量[2]。目前環(huán)肺靜脈電隔離的治療成功率為60%～90%[3]。然而術(shù)后復(fù)發(fā)問題一直都是RFCA治療AF的絆腳石[4]。因此，早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)有重要意義。

1983年Bass等學(xué)者首次提出NLR的概念，NLR是體內(nèi)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激激活的標(biāo)志物，反映體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)。NLR將兩種白細(xì)胞亞型的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)整合在一起，較單一因素有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，NLR越高失衡越嚴(yán)重，代表炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈。既往有研究表明高水平的NLR與冠脈旁路移植術(shù)后新發(fā)AF相關(guān)[5]。對(duì)于心衰患者，高水平的NLR會(huì)顯著增加其死亡率[6]。國(guó)外一篇Meta分析提示基線NLR水平與RFCA和電復(fù)律術(shù)后AF復(fù)發(fā)存在顯著關(guān)聯(lián)[7]。可見NLR是多種心血管疾病短期和長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但就炎癥是AF的原因還是結(jié)果、炎癥是直接參與AF還是通過參與AF發(fā)病相關(guān)的心血管疾病間接參與AF，仍沒有清晰的認(rèn)識(shí)[8]。

本文通過回顧性分析129例接受環(huán)肺靜脈電隔離治療的AF患者的臨床資料，主要有以下結(jié)論：術(shù)前高NLR水平會(huì)增加AF術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，NLR是AF術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；無論對(duì)陣發(fā)性AF還是持續(xù)性AF，NLR對(duì)AF術(shù)后復(fù)發(fā)均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

AF患者外周血中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值增高，可能與AF患者血液中炎性細(xì)胞因子抑制中性粒細(xì)胞凋亡和促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心房細(xì)胞電生理和結(jié)構(gòu)改變，心房肌細(xì)胞鈣超載誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞凋亡，心房纖維組織增生引起心房基質(zhì)重構(gòu)，最終形成惡性循環(huán)，促進(jìn)術(shù)后AF的復(fù)發(fā)。本文中，持續(xù)性AF患者術(shù)前NLR水平高于陣發(fā)性AF患者[（2.2±0.9）vs.（2.0±0.8）]，表明持續(xù)性AF炎癥反應(yīng)劇烈。NLR與AF體內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并且肯定了NLR作為AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)價(jià)值。本文發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR水平較高的患者術(shù)后AF復(fù)發(fā)的可能性是低NLR水平患者的3.9倍，從低水平到高水平NLR，術(shù)后1年無復(fù)發(fā)率分別為90.6%、81.8%、75.0%和62.5%（P=0.051），經(jīng)過平均15個(gè)月的隨訪，低水平到高水平NLR復(fù)發(fā)率分別為15.6%、24.2%、28.1%和56.3%，存在顯著差異（P=0.003）。Trivedi等[9]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF患者術(shù)前NLR水平是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文同樣發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR與AF術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)（HR=1.479，95%CI：1.127～1.939，P=0.005）。與Trivedi等的研究不同的是，本研究還納入持續(xù)性AF患者，且在校正AF類型等因素后，NLR仍是AF術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，且越高水平NLR，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性越大（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）。本文還提示，無論陣發(fā)性AF還是持續(xù)性AF，NLR對(duì)AF術(shù)后復(fù)發(fā)都顯示出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.675和0.80，P均＜0.05）。但是持續(xù)性AF組的最佳界斷值低于陣發(fā)性AF組，可能是因?yàn)槌掷m(xù)性AF的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制較陣發(fā)性AF復(fù)雜，炎癥反應(yīng)和心房重構(gòu)相互作用，導(dǎo)致最佳界斷值較低[10]。

NLR作為一種便捷易測(cè)的實(shí)驗(yàn)室檢查方法，對(duì)RFCA術(shù)后AF復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。因此在RFCA術(shù)前可以通過測(cè)定NLR水平來評(píng)估患者術(shù)后AF的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而篩查高危患者，給予相應(yīng)的強(qiáng)化干預(yù)方案，以達(dá)到改善患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的目的。但本研究仍存在局限性：本研究是一項(xiàng)單中心研究，其結(jié)論尚需多中心大樣本的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證；隨訪時(shí)間過短且隨訪過程中可能忽略無癥狀性AF的發(fā)生；本文為回顧性研究，有待更多前瞻性研究證據(jù)支持[11]。