朱婷婷 王權(quán) 劉勇 陳威 趙燕燕 王華 接傳紅 田天 姜彩輝

作者單位：100142 北京市，空軍特色醫(yī)學(xué)中心眼科 (朱婷婷，王權(quán)，劉勇，陳威，趙燕燕，王華，姜彩輝)；100142 北京市，安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院(朱婷婷，姜彩輝)；100142 北京市，中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院(接傳紅，田天)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是工作年齡人群第一位的致盲性疾病，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)為視覺最敏感的黃斑區(qū)外叢狀層的液體積存，是導(dǎo)致DR患者視力下降的常見原因[1-2]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是臨床上可以定性定量評估DME的無創(chuàng)性檢查。Otani等[3]根據(jù)DME在OCT上的表現(xiàn)將其分為3類：海綿樣視網(wǎng)膜增厚、糖尿病囊樣黃斑水腫(cystoid macular edema，CME)、漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑玻璃體內(nèi)注射現(xiàn)已成為DME的一線治療方法，但仍有40%～50%的患者接受抗VEGF治療后不能達(dá)到最佳治療效果[4]，既往研究發(fā)現(xiàn)OCT上不同的DME類型是由不同的病理過程導(dǎo)致，影響患者預(yù)后[5-7]。探究并闡明OCT上不同DME的病理過程，以及不同類型的抗VEGF治療的反應(yīng)差異將有助于根據(jù)不同DME類型選擇針對性的治療方案，提高DME的治療效果。

本文研究了糖尿病CME中伴SRD與不伴SRD的兩種類型水腫發(fā)生的影響因素，并對抗VEGF治療兩種類型水腫效果進(jìn)行比較，來探討兩種類型水腫發(fā)生的可能病理過程，及其抗VEGF治療的預(yù)后差異。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2018年5月在空軍特色醫(yī)學(xué)中心接受康柏西普治療的50例(70眼)糖尿病CME患者納入本研究。其中男32例46眼、女18例24眼，年齡29～82(59.33±10.69)歲。其中28例42眼為表現(xiàn)為不伴SRD的CME水腫類型，為單純CME組；22例28眼表現(xiàn)為伴SRD的CME，為伴SRD組。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：(1)經(jīng)眼底檢查明確診斷為DR者；(2)經(jīng)OCT診斷為CME或CME伴SRD兩種表現(xiàn)類型；(3)上一次接受DME相關(guān)治療與此次接受抗VEGF治療時間間隔大于6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)除CME或伴SRD的CME兩種類型外的其他水腫類型；(2)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者；(3)伴有青光眼等其他影響患者視力疾病者；(4)濕性老年性黃斑變性等非糖尿病導(dǎo)致的黃斑水腫者；(5)嚴(yán)重糖尿病，血糖不能控制，合并糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷者；(6)接受血液透析治療等其他導(dǎo)致生化指標(biāo)不穩(wěn)定的患者。

1.3方法采集患者年齡、性別等一般信息；糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)等血糖指標(biāo)；高血壓病史、收縮壓、舒張壓、脈壓差等血壓指標(biāo)；血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)等反映腎功能的指標(biāo)；最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)(1 mm早期DR研究網(wǎng)格厚度)、DR分期、既往激光治療史等眼部參數(shù)；接受康柏西普治療前和治療后7 d BCVA及CMT。所有患眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡等眼科常規(guī)檢查，以及散瞳后眼底彩色照相、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、OCT檢查。眼底彩色照相拍攝患眼視盤和黃斑部45°眼底后極部彩色眼底像各1張。采用德國海德堡公司OCT儀進(jìn)行OCT檢查。DME診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)距黃斑中心凹500 μm內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚；(2)黃斑中心凹500 μm內(nèi)有硬性滲出伴鄰近視網(wǎng)膜增厚；(3)≥500 μm 有硬性滲出及視網(wǎng)膜增厚，并影響位于中心周圍至少1倍的視盤直徑范圍的任意部分。并根據(jù)文獻(xiàn)[10]將DR分為非增生型DR(non-proliferative DR，NPDR)和增生型DR(proliferative DR，PDR)。參照文獻(xiàn)[3]的標(biāo)準(zhǔn)將黃斑水腫類型分為不伴SRD的CME水腫類型，記為單純CME組；以及伴SRD的CME水腫類型，記為伴SRD組(圖1)。所有OCT圖像和FFA結(jié)果均由兩名有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行診斷，排除兩者之間診斷不一致者。

圖1 CME水腫類型。A：不伴SRD的CME水腫類型：水腫表現(xiàn)為高反射性隔膜腔分隔開的圓形或橢圓形的低反射區(qū)域囊樣區(qū)；B：伴SRD的CME水腫類型：在OCT表現(xiàn)為CME和SRD的聯(lián)合，視網(wǎng)膜下黑色的積液區(qū)上看到由脫離的視網(wǎng)膜引起的高于視網(wǎng)膜表面的圓頂狀高反射區(qū)(箭頭所指)

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件行統(tǒng)計學(xué)處理。單因素分析中分類變量采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)；計量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，余連續(xù)變量采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；單因素分析中P>0.2的因素代入多因素logistic回歸中分析，得出兩種類型水腫發(fā)生的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1伴與不伴SRD的CME形成的影響因素單因素分析顯示，高膽固醇(total cholesterol，TC)水平、高尿酸(uric acid，UA)及高基線CMT與伴SRD的CME發(fā)生有關(guān)(均為P<0.05)；高脂蛋白a(lipoprotein a，pro-a)水平、PDR、既往有全視網(wǎng)膜光凝(pan-retinal photocoagulation，PRP)治療史或黃斑光凝治療史與不伴SRD的CME發(fā)生有關(guān)(均為P<0.05)?；颊叩囊话闱闆r：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程和DME病程；血壓相關(guān)指標(biāo)：高血壓病史、收縮壓、舒張壓和脈壓差；血脂指標(biāo)：甘油三酯(trigycerides，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)；腎功能指標(biāo)：Scr、BUN水平與CME或CME伴SRD的發(fā)生無關(guān)(均為P>0.05)；伴或不伴SRD的CME患者基線BCVA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多因素logistic回歸分析顯示，基線CMT較高是伴SRD的CME發(fā)生的獨(dú)立危險因素，基線CMT較高的患者發(fā)生伴SRD的CME是基線CMT較低患者的1.006倍[OR(95%CI)=1.006(1.002～1.010)]。見表1和表2。

2.2康柏西普治療效果觀察接受康柏西普治療后，伴SRD的CME和單純CME在治療后7 d黃斑水腫消退水平分別為(-203.68±139.48)μm和(-123.58±91.08)μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；伴SRD組與單純CME組治療后BCVA提高值分別為(0.32±0.17)logMAR和(0.28±0.17)logMAR，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。康柏西普治療兩種水腫類型在視力提升與水腫消退方面均有顯著療效(均為P<0.000 1)；伴SRD的CME較單純CME有更好的水腫消退效果(P<0.05)，但兩種水腫類型的視力提高效果未見明顯差異(P>0.05)，見表1和表2。

3 討論

隨著我國國民經(jīng)濟(jì)快速增長和人們生活方式的改變，糖尿病患者迅速增加，2010年流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，而DME在糖尿病患者中發(fā)病率高達(dá)7.48%[11-12]，DME若得不到及時有效的治療會導(dǎo)致嚴(yán)重視力喪失甚至失明，給家庭及社會帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

DME是由多種因素引起的復(fù)雜的病理過程，血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)功能障礙導(dǎo)致滲出液聚積(細(xì)胞外水腫)使黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚被認(rèn)為是DME發(fā)生的主要病理機(jī)制，其中內(nèi)層BRB的破壞被認(rèn)為是DME的始發(fā)因素[13]。氧化應(yīng)激和VEGF水平升高、缺氧、缺血、無氧自由基和炎癥介質(zhì)都參與了BRB的破壞過程。另外Müller細(xì)胞、周細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙以及玻璃體變化也與黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前認(rèn)為，VEGF是破壞BRB的主要炎癥因子，VEGF可致閉合蛋白磷酸化[14]，后者是維持視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的重要蛋白，VEGF可通過這條途徑破壞BRB，進(jìn)而引起黃斑水腫。

表1 影響CME發(fā)生SRD的計量資料單因素分析結(jié)果

注：1 kPa=7.5 mmHg

表2 影響CME發(fā)生SRD的二項(xiàng)分布資料單因素分析結(jié)果

注：黃斑光凝包括格柵樣光凝和局部光凝

目前抗VEGF藥物已經(jīng)成為DME的一線治療藥物，有研究發(fā)現(xiàn)DME不同水腫類型對抗VEGF治療的反應(yīng)性存在差異[5-7]，這說明不同類型DME發(fā)生的病理過程可能存在差異。Gungel等[5]通過FFA發(fā)現(xiàn)伴SRD的DME視網(wǎng)膜有更多的血管滲漏，而單純CME則有更多的視網(wǎng)膜缺血表現(xiàn)。

我們研究發(fā)現(xiàn)高TC水平、高UA及高基線CMT與伴SRD的CME發(fā)生有關(guān)，而且基線CMT較高是伴SRD的CME發(fā)生的獨(dú)立危險因素。這說明控制年齡、DME病程等因素后，伴SRD的CME較單純CME在相同時間內(nèi)有更多液體產(chǎn)生，即有更多的視網(wǎng)膜血管滲漏，導(dǎo)致較高的CMT形成。而TC和UA可能參與了血管滲漏的發(fā)生和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、UA水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[15]。黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，黃嘌呤氧化產(chǎn)生UA的過程能夠?qū)㈦娮愚D(zhuǎn)移到分子氧產(chǎn)生超氧陰離子形成，產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽損傷血管內(nèi)皮[16]，血管內(nèi)皮是構(gòu)成BRB的主要結(jié)構(gòu)，TC和UA可能通過上述途徑促進(jìn)視網(wǎng)膜血管滲漏的發(fā)生和發(fā)展，導(dǎo)致伴SRD的CME水腫類型的發(fā)生。我們的研究發(fā)現(xiàn)，單純的CME水腫類型的發(fā)生與高pro-a水平、PDR、既往有PRP或黃斑光凝治療史有關(guān)，pro-a、PDR和視網(wǎng)膜光凝史都可間接或直接地造成視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的產(chǎn)生與增多，導(dǎo)致單純CME的發(fā)生。

康柏西普是我國自主研發(fā)的新一代多靶點(diǎn)抗VEGF藥物，在臨床抗VEGF治療中被廣泛使用。我們研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普治療伴有SDR的CME較單純CME有更好的療效，既往研究[17-18]也發(fā)現(xiàn)，伴有SRD的DME接受抗VEGF治療后有更好的水腫消退與視力提升效果，SRD可能是抗VEGF治療預(yù)后良好的一個指標(biāo)。

總之，UA和TC與SRD的發(fā)生有關(guān)，基線CMT較高是伴SRD的CME發(fā)生的獨(dú)立危險因素；pro-a、PDR、既往PRP史和既往黃斑光凝史與單純CME發(fā)生有關(guān)。伴SRD的CME接受抗VEGF治療效果較單純CME效果更好，SRD可能是DME抗VEGF治療預(yù)后良好的指標(biāo)。