譚雁鴻, 李基興, 林秀萍, 楊斌, 劉永宏, 李云秋

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中國(guó)南海軟珊瑚真菌sp. DX-SER3 (KC871024)的次級(jí)代謝產(chǎn)物研究

譚雁鴻1, 2, 李基興1, 2, 林秀萍2, 楊斌2, 劉永宏2, 李云秋1

1. 桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院, 廣西 桂林 541004; 2. 中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣東 廣州 510301

文章旨在對(duì)中國(guó)南海軟珊瑚來(lái)源真菌sp. DX-SER3 (KC871024)進(jìn)行次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究。利用硅膠層析柱、正反相中壓層析柱以及半制備高效液相等方法對(duì)該菌株的大米發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行分離純化, 利用核磁共振、質(zhì)譜等波譜學(xué)方法并參考文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對(duì)分離的單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。從中分離得到5個(gè)已知化合物: 煙曲霉酸、-腺苷、2'-脫氧胸腺嘧啶核苷、-acyltryptamine和對(duì)羥基苯甲醛。其中, 煙曲霉酸在該菌株中產(chǎn)量很高, 預(yù)示著該菌株具有開(kāi)發(fā)成該類化合物的工程菌株的潛力。文章還探討了煙曲霉酸抗植物病原真菌的潛力, 發(fā)現(xiàn)效果并不明顯。

中國(guó)南海; 軟珊瑚;sp.; 次級(jí)代謝產(chǎn)物

廣闊的海洋孕育著極其豐富的生物資源, 作為一種常見(jiàn)的海洋無(wú)脊椎動(dòng)物, 軟珊瑚及其共附生微生物已經(jīng)成為海洋天然產(chǎn)物研究的重要對(duì)象(邢倩, 2014)。隨著微生物采集技術(shù)、化合物分離純化及波譜解析技術(shù)的進(jìn)步, 越來(lái)越多的海洋天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)得以被發(fā)現(xiàn)并解析, 并且成為藥物先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源(Li et al, 2015),具有良好的生物活性, 如抗菌、抗腫瘤、抗污等(田永奇等, 2017)。青霉屬()是海洋真菌的第二大種類, 屬于子囊菌亞門, 不整囊菌綱, 散囊菌目, 散囊菌科, 也是海洋天然產(chǎn)物的重要源泉。正青霉屬(sp.)是青霉屬真菌的一個(gè)重要分支, 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)從軟珊瑚來(lái)源的正青霉屬真菌還未有深入研究, 其次級(jí)代謝產(chǎn)物研究也報(bào)道較少。

Zheng等(2018)從紅樹林來(lái)源真菌sp. HJ002中分離得到3個(gè)新型吲哚二萜類化合物penicilindoles A~C, 其中penicilindole A 對(duì)A549與HepG2腫瘤細(xì)胞具抑制活性, 50%抑菌濃度(IC50)值分別為5.5μM和1.5μM; Gu等(2018)從海綿來(lái)源真菌sp. 6A-9中分離得到比較罕見(jiàn)的萜類成分eupeniacetal A、eupeniacetal B、1-oxymethyl- hydropreaustinoid A1、hydroberkeleyone B和22-deoxy-10-ketominiolutelide B, 這些化合物均顯示出對(duì)TNF-產(chǎn)物誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞系凋亡的抑制活性, 但對(duì)正常腫瘤細(xì)胞系無(wú)明顯活性; Li等(2017)從植物內(nèi)生真菌分出的sp. LG41中分離得到十氫化萘類結(jié)構(gòu)eupenicinicols C和D, eupenicinicols D顯示出抗金黃色葡萄球菌活性。本文報(bào)道了從中國(guó)南海軟珊瑚來(lái)源真菌sp.的大米發(fā)酵產(chǎn)物中分離的5個(gè)化合物(圖1)。

圖1 分離得到5個(gè)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1. 煙曲霉酸; 2.-腺苷; 3. 2'-脫氧胸腺嘧啶核苷; 4.-acyltryptamine; 5. 對(duì)羥基苯甲醛

Fig. 1 The chemical structures of compounds 1-5

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

主要儀器包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(EYELAN-1100V-W型,日本東京理化株式會(huì)社)、AV-500和AV-700核磁共振儀(德國(guó)Brucker公司)、HITACHI L-2400半制備HPLC(日本日立公司)、ZYJ-S型超凈工作臺(tái)(蘇州凈化設(shè)備有限公司)、中壓制備柱色譜儀(Buchi公司產(chǎn)品C615/605)、HR-ESM-MS (德國(guó)Brucker公司)。主要試劑包括薄層色譜硅膠(青島海洋化工廠)、10~40和100~200正相硅膠(煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司)、反相硅膠(Merck公司)及分析純級(jí)化學(xué)試劑(廣州化學(xué)試劑廠和天津市富宇精細(xì)化工有限公司)等。

1.2 菌株發(fā)酵培養(yǎng)

供試軟珊瑚附生菌株sp. DX- SER3 (KC871024)保存于4℃環(huán)境。該菌株接種到PDA瓊脂固體斜面培養(yǎng)基上, 置于28℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)7d。用接種針挑取適量孢子, 接種到含15mL MB培養(yǎng)液(麥芽粉15g, 海鹽2.5g, 蒸餾水1000mL, PH 7.4~7.8)的150mL三角燒瓶中, 在25℃, 180r×min-1搖床條件下培養(yǎng)3d。將培養(yǎng)好的種子液分別接種到40瓶滅菌后的大米培養(yǎng)基(大米200g, 海鹽2.5g, 蒸餾水250mL)中靜置培養(yǎng)60d。

1.3 提取分離純化

發(fā)酵完畢后菌株用兩倍體積丙酮浸泡2d, 然后將大米搗碎, 超聲20min, 用紗布進(jìn)行過(guò)濾, 濾液減壓濃縮以除去丙酮, 然后再用兩倍體積乙酸乙酯萃取3次, 濃縮后得到乙酸乙酯粗浸膏, 濾渣繼續(xù)用乙酸乙酯提取3遍, 濃縮后合并以上乙酸乙酯部分得總粗浸膏。粗浸膏采用中壓色譜進(jìn)行分離, 用100~200目硅膠拌樣, 流動(dòng)相為石油醚 : 乙酸乙酯(V : V 100 : 0 ~ 1 : 1, 流速50mL×min-1)梯度洗脫得到第一部分, 為42.5L, 再用石油醚 : 乙酸乙酯 :甲醇(V : V : V 20 : 20 : 1 ~ 0 : 0: 100, 流速50mL×min-1)梯度洗脫得到第二部分, 為17.5L。兩部分通過(guò)薄層色譜法(TLC)檢識(shí)合并得18個(gè)餾分。其中Fraction (5、7、9、11、15)經(jīng)反相中壓色譜(ODS)(MeOH : H2O 20 : 80 ~ 100 : 0)梯度洗脫, Frc.5分得13個(gè)子餾分, 其中Frc.5-2用半制備液相(MeOH : H2O 25 : 75)分離得到化合物5 (2.4mg), Frc.5-13用半制備液相色譜分離(MeOH : H2O 92 : 8)得到化合物2 (12.7mg); Frc.7經(jīng)反復(fù)結(jié)晶得到化合物1 (1200mg); Frc.11分得15個(gè)子餾分, 其中Frc.11-7用半制備液相(MeOH : H2O 30 : 70)分離得到化合物4 (3.5mg); Frc.15分得8個(gè)子餾分, 其中Frc.15-7經(jīng)半制備液相(MeOH : H2O 5 : 95)分離得到化合物3 (6.4mg)。

2 結(jié)果

2.1 化合物1的結(jié)構(gòu)鑒定

白色結(jié)晶;1H-NMR (500MHz, CDCl3): 7.32 (1H, d,= 10.0Hz, H-1), 5.90 (1H, d,= 9.5Hz, H-16), 5.88 (1H, d,= 10Hz, H-2), 5.11 (1H, t,= 7.0Hz, H-24), 3.49 (1H, brs, H-6), 2.77 (1H, q,= 7.0Hz, H-4), 2.63 (1H, dd,= 13.0, 3.0Hz, H-9), 2.57 (1H, m, H-13), 2.44 (2H, m, H-22), 2.26 (1H, d,= 12.0Hz, H-5), 2.23 (2H, d,= 8.5Hz, H-15), 2.11 (3H, s, H-2'), 2.10 (2H, m, H-23), 1.96 (3H, s, H-2''), 1.93 (2H, d,= 14.5Hz, H-15), 1.83 (2H, dd,= 12.5, 3.5Hz, H-12), 1.69 (3H, s, H-27), 1.61 (3H, s, H-26), 1.57 (2H, m, H-11), 1.45 (3H, s, H-19), 1.28 (3H, d,= 7Hz, H-28), 1.18 (3H, s, H-29), 0.93(3H, s, H-18);13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 208.8 (C, C-7), 201.3 (C, C-3), 174.1 (C, C-21), 170.3 (C, C-1''), 168.9 (C, C-1'), 157.2 (CH, C-1), 147.4 (C, C-17), 132.9 (C, C-25), 130.5 (C, C-20), 127.9 (CH, C-2), 122.8 (CH, C-24), 73.8 (CH, C-6), 73.5 (CH, C-16), 52.7 (C, C-8), 49.4 (CH, C-13), 47.2 (CH, C-5), 46.6 (C, C-14), 41.7 (C, C-9), 40.7 (CH2, C-15), 40.4 (CH, C-4), 38.2 (C, C-10), 28.6 (CH2, C-22), 28.3 (CH2, C-23), 27.5 (CH3, C-19), 25.9 (CH2, C-12), 25.7 (CH3, C-27), 23.9 (CH2, C-11), 20.7 (CH3, C-2'), 20.5 (CH3, C-2''), 18.3 (CH3, C-29), 17.9 (CH3, C-18), 17.8 (CH3, C-26), 13.1 (CH3, C-28)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(Fujimoto et al, 1996)對(duì)照一致, 故確定化合物1為煙曲霉酸。

2.2 化合物2的結(jié)構(gòu)鑒定

黃色固體;1H-NMR (500MHz, DMSO-6): 3.54 (2H, s, NH2), 3.64 (2H, m, H-5'), 3.94 (1H, q,= 3.5Hz, H-4'), 4.13 (1H, m, H-3'), 4.56 (1H, t,= 5.0Hz, H-2'), 5.19 (1H, brs, OH-3'), 5.42 (1H, m, OH-2'), 5.45 (1H, m, OH-5'), 5.87 (1H, d,= 6.5Hz, H-1'), 8.12 (1H, s, H-2), 8.33 (1H, s, H-8);13C-NMR (DMSO-6, 125MHz): 61.9 (CH2, C-5'), 70.8 (CH, C-3'), 73.6 (CH, C-2'), 86.1 (CH, C-4'), 88.1 (CH, C-1'), 119.5 (C, C-5), 140.1 (CH, C-8), 149.2 (C, C-4), 152.6 (CH, C-2), 156.3 (C, C-6)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(Domondon et al, 2004)一致, 故確定化合物2為-腺苷。

2.3 化合物3的結(jié)構(gòu)鑒定

褐色固體;1H-NMR (500MHz, DMSO-6): 1.74 (3H, s, CH3), 2.03 (1H, m, H-2'a), 2.06 (1H, m, H-2'b), 3.33 (2H, brs, H-5'), 3.58 (1H, ddd,= 3.5, 4, 12Hz, H-4'), 4.22 (1H, m, H-3'), 5.07 (1H, m, 5'-OH), 5.27 (1H, m, 3'-OH), 6.16 (1H, dd,= 6.5, 7.5Hz, H-1'), 7.64 (1H, s, H-6), 11.21 (1H, s, NH);13C-NMR (DMSO-6, 125MHz): 12.4 (CH3, C-7), 39.4 (CH2, C-2'), 61.3 (CH2, C-5'), 70.4 (CH, C-3'), 83.8 (CH, C-1'), 87.2 (CH, C-4'), 109.3 (C, C-5), 136.0 (CH, C-6), 151.1 (C, C-4), 164.7 (C, C-2)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(劉培培等, 2008)一致, 故確認(rèn)該化合物為2'-脫氧胸腺嘧啶核苷。

2.4 化合物4的結(jié)構(gòu)鑒定

褐色粉末;1H-NMR (700MHz, DMSO-6): 1.80 (3H, s, CH3), 2.81 (2H, t,= 7.7Hz, H-10), 3.32 (2H, dd, H-11), 6.98 (1H, t,= 7.7Hz, H-5), 7.07 (1H, t,= 7.0Hz, H-6), 7.14 (1H, d, H-2), 7.34 (1H, d,= 7.7Hz, H-4), 7.52 (1H, d,= 7.7Hz, H-7), 7.95 (1H, t, NH-12), 10.82 (1H, s, NH-1);13C-NMR (DMSO-6, 175MHz): 22.3 (CH3, C-14), 24.9 (CH2, C-10), 39.7 (CH2, C-11), 111.0 (CH, C-3), 111.5 (C, C-7), 117.8 (CH, C-4), 120.5 (CH, C-5), 122.2 (CH, C-6), 126.9 (C, C-9), 135.9 (C, C-8), 168.7 (C, C-13)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(Oleinikova et al, 2006)一致, 故確認(rèn)該結(jié)構(gòu)為-Acyltryptamine。

2.5 化合物5的結(jié)構(gòu)鑒定

淡黃色固體;1H-NMR (500MHz, CD3OD): 6.95 (2H, d,= 10Hz, H-2和H-6), 7.81 (2H, d,= 10Hz, H-3和H-5), 9.79 (1H, s, H-7)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)(趙愛(ài)華等, 2004)一致, 故確定為對(duì)羥基苯甲醛。

3 討論

本課題組從南海軟珊瑚真菌sp.大米發(fā)酵產(chǎn)物中分離鑒定了5個(gè)化合物, 包含1個(gè)抗生素(煙曲霉酸)、1個(gè)吲哚生物堿(–acyltryptamine)、2個(gè)核苷酸和1個(gè)含苯衍生物。菌株sp. SCSIO41205是從三沙市七連嶼附近海域采集的短指軟珊瑚中分離的一株真菌, 通過(guò)HPLC分析和代謝產(chǎn)物的分離, 發(fā)現(xiàn)該菌的大米固體發(fā)酵液中代謝產(chǎn)物十分單一, 主要產(chǎn)物為煙曲霉酸, 含量很高, 從8kg大米固體發(fā)酵液中得到1.2g。Chain等(1943)從100L煙曲霉菌的液體培養(yǎng)基中分得煙曲霉酸0.4g; Ratnaweera等(2014)從2.25L炭角菌的PDA液體培養(yǎng)基中分得煙曲霉酸3mg; Sanmanoch等(2016)從10L新薩托菌屬的MB液體培養(yǎng)基中分得煙曲霉酸0.2g。本文研究真菌正青霉屬分得煙曲霉酸含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他菌屬, 且易于分離, 因此該菌株可以作為生產(chǎn)煙曲霉酸的工業(yè)菌株。煙曲霉酸因具有良好的抗菌活性和顯著的抗腫瘤活性而受到廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道, 煙曲霉酸于1942年首次從煙曲霉菌代謝產(chǎn)物中分離得到并命名(Chain et al, 1943)。Xiao等(2017)從冬蟲夏草分離到的煙曲霉酸對(duì)不同人體癌細(xì)胞(胰腺、子宮、肝臟、肺)顯示出有效抑制活性, 并且10mg×kg-1劑量煙曲霉酸結(jié)合20mg×kg-1環(huán)磷酰胺在體外展現(xiàn)較強(qiáng)抗癌活性的協(xié)同作用, 其腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)到70.90%。Luo等(2017)從深海曲霉真菌sp. SCSIO Ind09F01中分離得到的煙曲霉酸具有抗癆作用, 并對(duì)結(jié)核桿菌有非常強(qiáng)的抑制活性, 50%最低抑菌濃度(MIC50)值小于0.894μM。作為一種抑菌劑, Sanmanoch等(2016)從新薩托土壤真菌KKU-1NK1乙酸乙酯提取部位分離得到的煙曲霉酸測(cè)試了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌的抑制活性, 結(jié)果對(duì)革蘭氏陽(yáng)性致病菌株包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌DMST 20654、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、腐生葡萄球菌ATCC 15305、肺炎鏈球菌DMST 15319、糞腸球菌ATCC 29212、枯草芽孢桿菌ATCC 6633和陰性致病菌株包括青枯雷爾氏菌、野油菜黃單胞菌都具有抑制活性, 其最小抑菌濃度(MIC)值都在16~32μg×mL-1范圍內(nèi)。Ratnaweera等(2014)通過(guò)色譜層析法從植物內(nèi)生真菌炭角菌中分離得到的煙曲霉酸對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌枯草桿菌與抗藥性金黃色葡萄球菌具有抑制活性, 其MIC值分別為2μg×mL-1與4μg×mL-1。此外有文獻(xiàn)報(bào)道該化合物對(duì)膽固醇的累積有一定抑制作用(Shinohara et al, 1993)。為了探討該化合物在農(nóng)用抗菌的應(yīng)用潛力, 我們通過(guò)紙片法測(cè)試該化合物對(duì)5種植物致病菌(水稻稻瘟菌Cav、芒果炭疽菌.T0408、橡膠炭疽菌RC178、香蕉枯萎桿菌. sp.race 4、薯蕷炭疽菌Cg9)的抑制活性, 結(jié)果該化合物并不顯示抑制活性。

正青霉菌來(lái)源較為廣泛, 從植物來(lái)源包含植物外皮組織、植物根莖與種子, 動(dòng)物來(lái)源, 土壤來(lái)源以及其他來(lái)源如其他真菌代謝與衍生物等都可獲得。其中以土壤來(lái)源和植物組織中來(lái)源正青霉屬種類最多(季波等, 2017)。本文研究軟珊瑚來(lái)源正青霉屬真菌除煙曲霉酸外, 包含的兩個(gè)核苷酸和一個(gè)含苯衍生物在自然界中都較為常見(jiàn), 以及一個(gè)吲哚生物堿-acyltryptamine。Oleinikova等(2006)中發(fā)現(xiàn)-acyltryptamine具有微弱抗Erlich腫瘤細(xì)胞活性和溶血活性, 而在破壞深海海膽卵細(xì)胞膜與精子細(xì)胞膜實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有展現(xiàn)出活性, MIC大于50μg×mL-1。

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Study on the secondary metabolites from the South China Sea soft coral-derived fungussp. DX-SER3 (KC871024)

TAN Yanhong1, 2, LI Jixing1, 2, LIN Xiuping2, YANG Bin2, LIU Yonghong2, LI Yunqiu1

1. College of Pharmacy, Guilin Medical University, Guilin 541004, China; 2. Key Laboratory of Tropical Marine Bio-resources and Ecology, South China Sea Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510301, China

We aim to study the secondary metabolites from the South China Sea soft coral-derived fungussp. DX-SER3 (KC871024). The rice fermentation products of the strain were purified by comprehensive chromatography methods of silica gel column, medium pressure preparative liquid chromatography (MPLC), ostade-cylsilane (ODS), and semi- preparative HPLC. The compounds’ structures were identified by nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass spectroscopy, and comparison with the reported data. Five known compounds were obtained and identified as helvolic acid,-adenosine, 2'-deoxythymidine,-acyltryptamine, and-hydroxybenzaldehyde. The high yield of the helvolic acid indicates that this strain has the potential to develop an engineered strain of this kind of compound. Helvolic acid was also tested for the activities of phytopathogenic fungus, and the result was not clear.

South China Sea; soft coral;sp.; secondary metabolites

2018-07-20;

2018-09-02. Editor: YIN Bo

National Natural Science Foundation of China (81741158, 20062115); Guangzhou Science and Technology Plan Project (201804010462)

P735.4

A

1009-5470(2019)02-0043-05

10.11978/2018072

2018-07-20;

2018-09-02。殷波編輯

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81741158、20062115); 廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201804010462)

譚雁鴻(1994—), 男, 江西省贛州市人, 碩士, 從事天然藥物化學(xué)研究。E-mail: awdrg01234@163.com

劉永宏, E-mail: yonghongliu@scsio.ac.cn; 李云秋, E-mail: leeyq88@126.com

LIU Yonghong. E-mail: yonghongliu@scsio.ac.cn. LI Yunqiu. E-mail: leeyq88@126.com