袁師其，黃維華，楊燦洪，張嘉發(fā)，李歡，呂田明

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510630)

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)又被稱為腦白質(zhì)疏松或腦白質(zhì)高信號(hào)，多存在于老年人中，并且在認(rèn)知減退、中風(fēng)、癡呆和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加中起關(guān)鍵作用[1]。WML在大腦磁共振(MRI)T2加權(quán)像和T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列呈高信號(hào)，T1加權(quán)像呈等信號(hào)或低信號(hào)。研究證實(shí)多種危險(xiǎn)因素(包括高齡、糖尿病、血脂異常等)與WML有關(guān)[2-3]。在最近的曼哈頓北部研究中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯示與腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)嚴(yán)重程度有關(guān)[4]，有薈萃分析顯示W(wǎng)ML與頸動(dòng)脈狹窄有關(guān)[5]。最近JAMA刊登了針對(duì)18～40歲年輕人進(jìn)行的橫斷面觀察研究，研究發(fā)現(xiàn)即使在沒有腦血管疾病的臨床證據(jù)的參試者中，腦血流量仍與WML嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)[6]。頸部動(dòng)脈血流速度(cervical artery blood flow velocity)是頸部血管彩超的常見測(cè)量指標(biāo)，上述的研究文獻(xiàn)在一定程度上提示頸部動(dòng)脈血流速度可能與WML相關(guān)，目前國內(nèi)外鮮見關(guān)于頸部血流速度與WML關(guān)系研究的報(bào)道。本研究將通過回顧性分析中老年WML患者頸部動(dòng)脈血流速度與WML嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015年1月至2018年2月南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)入院、符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者262例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥50歲；(2)完善頭顱MRI檢查(包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列)，證實(shí)存在WML者；(3)臨床病歷資料齊全，住院期間完善血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸、頸部血管彩超等檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非血管源性的(多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等)；(2)腫瘤、癡呆、精神病患者；(3)其他有可能影響頸部血管血流速度的短期因素或疾病(急性感染、急性心力衰竭等)。

1.2 資料收集

1.2.1 臨床資料 包括姓名、性別、年齡、有無高血壓、有無糖尿病、有無卒中病史、冠心病病史等。

1.2.2 血液指標(biāo) 所有入組患者于入院后次日清晨采集空腹靜脈血，送至我院臨床檢驗(yàn)科完善血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸等檢查。

1.2.3 影像學(xué)檢查 所有入組患者于住院期間完善頸部血管彩超及頭顱1.5T MRI檢查(包括T1MRI、T2MRI、T2-FLAIR序列)，由2位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)生采用雙盲法根據(jù)Fezakas量表[7]對(duì)所有入組患者進(jìn)行WML評(píng)分，有異議者由第3位神經(jīng)科醫(yī)生再次評(píng)估后決定。將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評(píng)分。腦室旁白質(zhì)病變分，1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分，1分：點(diǎn)狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。取兩部分中的最高分，分?jǐn)?shù)1分為輕度組，分?jǐn)?shù)≥2分為中重度組。

2 結(jié)果

2.1 輕度組與中重度組WML影響因素的單因素分析 研究共納入輕度組115例(43.89%)，中重度組147例(56.11%)，與輕度組比較，中重度組患病年齡更大(P<0.001)，既往卒中的患病率更高(P<0.001)、合并有更多的高血壓、糖尿病患病率及吸煙飲酒史，總膽固醇、極低密度脂蛋白、左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度及右側(cè)頸總動(dòng)脈血流速度更低。除此之外還發(fā)現(xiàn)WML嚴(yán)重程度與尿酸、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平無關(guān)，且與性別無關(guān)，見表1。

項(xiàng)目輕度組(n=115)中重度組(n=147)t/2值P值年齡(歲)66.81±7.4471.28±9.34-4.180<0.001性別[例(%)]<0.0010.988 男57(49.6)73(49.7) 女58(50.4)74(50.3)高血壓[例(%)]9.4270.002 有55(47.8)98(66.7) 無60(52.2)49(33.3)糖尿病[例(%)]7.173 0.007 有15(87.0)108(73.5) 無100(13.0)39(26.5)冠心病[例(%)]0.0740.786 有17(14.8)20(13.6) 無98(85.2)127(86.4)既往卒中史[例(%)]12.232<0.001 有21(18.3)56(38.1) 無94(81.7)91(61.9)吸煙飲酒史[例(%)]3.3270.068 有10(8.7) 24(16.3) 無105(91.3) 123(83.7) 尿酸(μmol/L)359.33±110.58360.31±115.31-0.0680.946總膽固醇(mmol/L)4.75±1.154.40±1.052.5820.010三酰甘油(mmol/L)1.48±0.751.34±0.711.4970.136高密度脂蛋白(mmol/L)1.34±0.241.25±0.281.5630.119低密度脂蛋白(mmol/L)2.76±1.032.54±0.931.8610.640極低密度脂蛋白(mmol/L)0.70±0.390.61±0.322.0790.039同型半胱氨酸(μmol/L)13.89±6.8614.99±6.06-1.3090.192頸總動(dòng)脈血流速度(cm/s) 左側(cè)73.76±19.9469.45±15.071.9260.055 右側(cè)68.09±16.4763.12±14.792.5690.011頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度(cm/s) 左側(cè)69.16±26.6561.31±16.882.7560.006 右側(cè)63.52±15.6459.68±20.381.6650.097頸外動(dòng)脈血流速度(cm/s) 左側(cè)79.57±27.6280.40±27.55-0.2410.810 右側(cè)81.22±24.4280.54±22.400.2340.815椎動(dòng)脈血流速度(cm/s) 左側(cè)44.49±13.1842.54±13.251.1800.237 右側(cè)43.47±12.7543.26±13.110.1310.896

2.2 二分類logistic逐步回歸分析中重度WML的危險(xiǎn)因素 將單因素分析結(jié)果中P<0.1的變量作為自變量納入二分類logistic回歸模型中。將年齡、總膽固醇、極低密度脂蛋白、左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度、左側(cè)頸總動(dòng)脈血流速度、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度、右側(cè)頸總動(dòng)脈血流速度作連續(xù)型變量資料納入多因素logistic回歸模型中，調(diào)整相關(guān)混雜因素后發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、吸煙飲酒史是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度加快是中重度WML的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 二分類logistic 逐步回歸分析中重度 WML的危險(xiǎn)因素

注：左側(cè)頸總動(dòng)脈血流速度、左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度、右側(cè)頸總動(dòng)脈血流速度、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度做連續(xù)變量，調(diào)整年齡、總膽固醇、極低密度脂蛋白、高血壓、糖尿病、既往卒中史、吸煙飲酒史

為了進(jìn)一步研究左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度加快是中重度WML的獨(dú)立保護(hù)因素，而右側(cè)頸部動(dòng)脈血流速度差異未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們進(jìn)行了t檢驗(yàn)分析雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度。相對(duì)于右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度，左側(cè)平均動(dòng)脈血流速度更快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度

3 討論

目前國內(nèi)外暫無關(guān)于頸部血流速度與WML關(guān)系研究的報(bào)道，本研究是針對(duì)年齡50歲以上達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的262例患者，通過回顧性研究探討頸部動(dòng)脈血流速度與WML嚴(yán)重程度的相關(guān)性。單因素分析并調(diào)整混雜因素后進(jìn)行多因素logistic回歸后發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、吸煙飲酒史是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究[2，8-9]發(fā)現(xiàn)結(jié)果一致，同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)了在頸部動(dòng)脈血流速度中，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度加快是中重度WML的獨(dú)立保護(hù)因素。并且，發(fā)現(xiàn)了在WML患者中，相對(duì)于右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈血流速度，左側(cè)平均動(dòng)脈血流速度更快。本研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)生中重度WML的風(fēng)險(xiǎn)性有一定的評(píng)估價(jià)值及臨床意義。

WML是腦小血管病的一種典型表現(xiàn)，最常見于老年人群中，隨著人口老齡化和影像技術(shù)的發(fā)展，老年人的WML發(fā)病率逐漸增加。WMLs的病理特征主要為脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡和空泡[8]。WML的發(fā)病機(jī)制主要慢性低灌注缺氧、氧化應(yīng)激。與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能紊亂、血腦屏障破壞、β淀粉樣物質(zhì)沉積等有關(guān)[9]。糖尿病盡管存在WML的血管病因，但與糖尿病的確切關(guān)系仍有爭議，一方面，研究表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的全腦和皮質(zhì)下腦萎縮程度更高，WML病變更大[10]，另一方面也有研究發(fā)現(xiàn)提示W(wǎng)ML病變與糖尿病無明顯相關(guān)[11]，雖然本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且更多的證據(jù)支持糖尿病是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未來仍需進(jìn)一步研究糖尿病與WML的確切機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)年齡和吸煙飲酒史與WML進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，這與既往發(fā)現(xiàn)[12-13]一致，年齡是不可干預(yù)因素，對(duì)于吸煙這個(gè)可控因素，有研究發(fā)現(xiàn)，戒煙20年可以逆轉(zhuǎn)受損的微觀結(jié)構(gòu)完整性[14]。因此，積極戒煙和控制血糖對(duì)降低WML仍有積極意義的。

本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度加快是中重度WML的獨(dú)立保護(hù)因素研究。影響動(dòng)脈血流速度的因素有很多，如血黏滯度、血管畸形、血管痙攣及心臟疾病等，既往研究顯示總WMH與頸狹窄之間呈正相關(guān)[5，15]，Baradaran等[16]發(fā)現(xiàn)在CTA上顯示的軟斑塊、斑塊潰瘍和頸總動(dòng)脈壁厚度增加與同側(cè)腦血管缺血有關(guān)。在早期的一份報(bào)告中，Vogels等[17]表明，相對(duì)于既往有心血管疾病且無心力衰竭的患者相比，心力衰竭患者的WML嚴(yán)重程度更高，其他研究者也發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變可能參與了腦白質(zhì)的缺血[18-19]。并且既往有研究發(fā)現(xiàn)長期抗血小板聚集性可大大抑制腦白質(zhì)疏松癥的進(jìn)展[20]。頸部動(dòng)脈血流速度是頸部動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的一個(gè)指標(biāo)。綜上所述，頸部動(dòng)脈血流速度在一定程度上也反映了大腦的供血狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)了輕度WML和中重度WML在單因素分析時(shí)，兩組在雙側(cè)頸部動(dòng)脈血流時(shí)差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，調(diào)整混雜因素后，僅有左側(cè)頸部動(dòng)脈血流速度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈來源于主動(dòng)脈弓發(fā)出的頸總動(dòng)脈直接分支，而右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈需要經(jīng)過主動(dòng)脈、右鎖骨下動(dòng)脈及右側(cè)頸總動(dòng)脈。我們進(jìn)一步做了t檢驗(yàn)分析雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度，得出相對(duì)于右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈血流速度，左側(cè)平均動(dòng)脈血流速度更快，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，左側(cè)動(dòng)脈血流速度變化受血流動(dòng)力學(xué)影響更大，對(duì)于僅有左側(cè)頸部動(dòng)脈血流速度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的這一研究結(jié)果，考慮與頸部血管解剖因素有關(guān)。

本研究為回顧性研究，研究對(duì)象為單個(gè)中心的入住病房的WML患者，伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素，不能代表一般人群中WML的情況，未來的研究需進(jìn)一步排除相關(guān)影響因素。本研究中WML嚴(yán)重程度分級(jí)采用Fazekas視覺半定量法，雖簡單易行，但不同觀察者中可能存在誤差。