馬秋實(shí)，李 彤，王 娜

0 引言

新生兒膽汁淤積癥指肝細(xì)胞損傷或(和)肝內(nèi)、肝外膽管遭受阻塞導(dǎo)致嬰兒的膽汁排泌明顯缺乏或不斷減少。該類(lèi)疾病特征表現(xiàn)為DBil/TBil>20%或高結(jié)合膽紅素血癥、肝功能異常、肝脾腫大、脂肪吸收不良等，是目前引發(fā)小兒肝病的一個(gè)主要原因[1]。該病的病因具有復(fù)雜性和多樣性，如未能及時(shí)給予有效治療可造成營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)患兒正常身心發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響，隨著病情的發(fā)展，還可引發(fā)肝硬化、肝臟纖維化、肝衰竭等，甚至患兒死亡[2]。該病患兒需長(zhǎng)期接受治療，但目前臨床尚無(wú)特效治療藥物及有效治療方式，且治療藥物相對(duì)缺乏，多數(shù)藥物在應(yīng)用過(guò)程中表現(xiàn)出較大不良反應(yīng)，不利于患兒康復(fù)。既往研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予膽汁淤積癥患兒熊去氧膽酸治療，對(duì)總體療效及預(yù)后提高均有重要意義[3]。本研究主要探討苯巴比妥、熊去氧膽酸用于膽汁淤積癥患兒治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取72例2017年5月至2018年6月入院接受治療的膽汁淤積癥新生兒作為研究對(duì)象。在經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，按隨機(jī)數(shù)字法將入選的72例患兒分為2組。觀察組36例，男19例，女17例；年齡31～98 d，平均(57±7) d；合并疾?。褐夤芊窝?5例，敗血癥10例，CMV感染7例，尿路感染4例。對(duì)照組36例，男20例，女16例；年齡33～96 d，平均(58±9) d；合并疾?。褐夤芊窝?6例，敗血癥11例，CMV感染6例，尿路感染3例。兩組患兒相關(guān)基線資料(年齡、合并疾病等)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例入選及排除 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合膽汁淤積性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即ALP(堿性磷酸酶)>1.5正常值上限(ULN)，γ-GGT(γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶)水平>3倍ULN；②臨床癥狀及體征表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，呈灰暗色；大便呈灰白色或淺黃色；尿液顏色黃深如濃茶；GGT、AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平升高，TBIL(總膽紅素)水平超過(guò)171 μmol/L；③無(wú)長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng)過(guò)程；④家屬在知情研究目的基礎(chǔ)上自愿簽署相關(guān)知情文件，同意患兒參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有可能引發(fā)膽汁淤積的相關(guān)疾病(病毒性肝炎、膽道畸形等)；②有腸外營(yíng)養(yǎng)史；③伴有肝內(nèi)或膽總管大的膽管梗阻、肝內(nèi)占位性病變；④存在先天性膽道閉鎖；⑤伴有嚴(yán)重肝功能衰退及其他重要臟器(心、肺、腎)疾?。虎抻屑毙阅懝苎?、急性膽囊炎；⑦存在先天性遺傳代謝病(如Citrin病)。

1.3 方法 患兒入院后均立即給予常規(guī)治療：行常規(guī)保肝退黃治療，靜脈滴注葡醛酸鈉，同時(shí)脂溶性維生素K、維生素C、維生素AD，伴有感染患兒給予抗生素進(jìn)行抗感染治療。在此基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組患兒苯巴比妥(吉林省神經(jīng)精神病醫(yī)院制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H22025507)+藍(lán)光照射治療[直接膽紅素(DBIL)過(guò)高者不給予藍(lán)光照射治療]。苯巴比妥使用方法：3次/d口服，5 mg/次，持續(xù)服用藥物7 d；藍(lán)光照射方法：照射1次/d，每次8 h。在上述治療基礎(chǔ)上，給予觀察組患兒熊去氧膽酸(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021875)治療，用藥方法：2次/d口服，10～15 mg/kg。給予兩組患兒相應(yīng)治療14 d后進(jìn)行效果評(píng)估。

1.4 效果評(píng)估指標(biāo) 治療后，隨訪4個(gè)月，了解患兒病情恢復(fù)情況，并進(jìn)行效果評(píng)估。①治療前、后均給予患兒肝功能檢查，測(cè)定指標(biāo)包括γ-GGT、AST、ALT，同時(shí)檢測(cè)DBIL、TBIL(總膽紅素)濃度。②觀察并記錄患兒日排便次數(shù)、胎便初排及胎便轉(zhuǎn)黃時(shí)間；③使用經(jīng)皮膽紅素儀實(shí)施胸部、額頭、腹部黃疸指數(shù)檢測(cè)；④總療效評(píng)估：患兒主要臨床癥狀完全或基本消失，肝功能檢測(cè)顯示ALT趨于正?；蚧謴?fù)正常，TBIL、DBIL水平較治療前下降≥50%，判定為顯效；與治療前比較，相關(guān)臨床癥狀均有明顯改善，TBIL、DBIL及ALT幾項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯降低，判定為顯效；患兒相關(guān)臨床癥狀、體征較治療前均無(wú)好轉(zhuǎn)，病情進(jìn)一步加重，判定為無(wú)效，總有效率=有效率+顯效率。⑤觀察患兒腹瀉、皮疹等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標(biāo)改善效果 治療前，患兒肝功能檢查及血清膽紅素檢測(cè)顯示，兩組相關(guān)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平均降低(P<0.01)，但觀察組患兒降低程度更大，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平比較

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較 治療前兩組患兒黃疸指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒黃疸指數(shù)顯著降低(P<0.05)，且低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組患兒日排便次數(shù)多于對(duì)照組，胎便初排、轉(zhuǎn)黃時(shí)間均較對(duì)照組縮短(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組總療效、不良反應(yīng)比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(94.44% vs. 77.78%，P<0.05)，黃疸完全消退平均時(shí)間較對(duì)照組縮短(P<0.05)。兩組患兒均未出現(xiàn)肝衰竭、肝硬化等嚴(yán)重不良反應(yīng)，也無(wú)患兒死亡，輕度不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均可獲得良好緩解。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3、表4。

3 討論

膽汁淤積癥屬于嬰兒期肝病一種最為常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制具有復(fù)雜性，目前認(rèn)為膽道閉鎖、感染、特發(fā)性嬰兒膽汁淤積癥、遺傳代謝性疾病等為導(dǎo)致該病發(fā)生的主要原因[5]。膽汁淤積癥患兒的臨床癥狀主要表現(xiàn)為大便顏色變淺、尿黃、肝臟腫大、黃疸等?；純狐S疸減退速度緩慢，少數(shù)患兒還伴有營(yíng)養(yǎng)不良、皮膚瘙癢等癥狀，如不能及時(shí)給予有效治療，隨著病情的加重可引起淤膽性肝硬化、發(fā)育障礙，難以取得理想預(yù)后。因該病發(fā)生原因復(fù)雜，現(xiàn)階段主要是在搶救早期給予患兒藥物治療，控制病情發(fā)展，緩解患兒臨床癥狀。

目前，新生兒膽汁淤積癥治療是在對(duì)原發(fā)病進(jìn)行針對(duì)性治療的基礎(chǔ)上，再給予強(qiáng)的松。但因該病病程較長(zhǎng)，患兒需長(zhǎng)時(shí)間用藥，容易出現(xiàn)機(jī)體免疫力降低、水腫等不良反應(yīng)。此外，有30%左右新生兒膽汁淤積癥的主要發(fā)病原因?yàn)楦腥?。在感染未能獲得有效控制前給予患兒強(qiáng)的松治療無(wú)法獲得有效的治療效果。有報(bào)道，中醫(yī)藥用于膽汁淤積癥患兒治療表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)[6]。近年研究表明，強(qiáng)力寧、茵梔黃等中藥制劑用于膽汁淤積癥新生兒治療取得了一定療效，但中藥?kù)o脈制劑長(zhǎng)時(shí)間使用可引發(fā)多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，其他中醫(yī)方法治療該病的效果及安全性還有待進(jìn)一步研究[7]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予膽汁淤積癥新生兒熊去氧膽酸與苯巴比妥治療，在癥狀、體征改善及安全性方面均表現(xiàn)出良好效果。

苯巴比妥是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的長(zhǎng)效巴比妥類(lèi)藥物，具有良好的催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用[8]。苯巴比妥為臨床治療新生兒黃疸的常用藥物，可促進(jìn)肝臟藥物代謝能力增強(qiáng)，促進(jìn)膽紅素代謝，使血漿內(nèi)膽紅素濃度更快降低，最終實(shí)現(xiàn)退黃目的[9]。本研究中，治療后，對(duì)照組患兒DBIL、TBIL濃度降低。由此可見(jiàn)，苯巴比妥可顯著改善患兒黃疸癥狀。此外，苯巴比妥還可發(fā)揮良好的肝藥酶誘導(dǎo)作用，與其他藥物聯(lián)用時(shí)，使其他藥物的代謝速度明顯加快，減少藥物不良反應(yīng)。但有研究指出，部分患兒使用苯巴比妥治療可出現(xiàn)皮膚方面不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，且使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可產(chǎn)生依賴性，停止用藥后較易出現(xiàn)戒斷綜合征[10]。因此，在用藥過(guò)程中必須對(duì)患兒臨床癥狀進(jìn)行嚴(yán)密觀察。

表2 兩組患兒黃疸指數(shù)及排便次數(shù)、胎便初排及轉(zhuǎn)黃時(shí)間比較

表3 兩組療效比較(例，%)

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

膽汁淤積癥的治療不僅需從病因入手，同時(shí)強(qiáng)調(diào)降低肝細(xì)胞內(nèi)有毒性、疏水性的膽酸濃度，有效保護(hù)肝膽系統(tǒng)細(xì)胞[11]。熊去氧膽酸主要由鵝脫氧膽酸代謝生成，屬于鵝脫氧膽酸在17位上的差異異構(gòu)體。樊陽(yáng)陽(yáng)等[12]指出，長(zhǎng)期服用熊去氧膽酸可促進(jìn)膽汁酸分泌增加，導(dǎo)致膽汁成分改變，使膽汁中膽固醇脂、膽固醇水平降低，同時(shí)發(fā)揮良好肝細(xì)胞膜保護(hù)作用。近期研究顯示，熊去氧膽酸可降低患兒膽酸水平，有效改善肝功能[13]。熊去氧膽酸應(yīng)用于膽汁淤積癥患兒臨床治療的作用機(jī)制具體表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：①可將腸肝循環(huán)中存在的去氧膽酸、石膽酸、鵝去氧膽酸等有毒膽鹽替換，同時(shí)，使回腸對(duì)其他膽鹽的吸收產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。②保護(hù)肝細(xì)胞膜：可改善肝竇底側(cè)膜、毛細(xì)膽管膜流動(dòng)性；提高肝細(xì)胞的排泄功能；通過(guò)替代方式對(duì)膽汁排泌及解毒產(chǎn)生促進(jìn)作用；能夠置換存在于膽汁、血清、肝臟中的毒性疏水性膽鹽；對(duì)疏水性膽鹽吸附脂質(zhì)膜表現(xiàn)出顯著拮抗作用，隨著膽汁中熊去氧膽酸濃度的增加，膽鹽中親水性膽鹽濃度也隨之顯著增加。③對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生有效抑制作用，進(jìn)而對(duì)肝硬化病理的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生有效抑制，避免患兒病情進(jìn)一步加重。④參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)患兒體質(zhì)，提高總體治療效果[14]。Sinha等[15]研究表明，如膽汁淤積癥患兒未存在嚴(yán)重并發(fā)癥或原發(fā)疾病，可選擇口服熊去氧膽酸門(mén)診治療，降低院內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少患兒治療費(fèi)用。

本研究表明，治療后，觀察組患兒的肝功能獲得顯著改善，且改善效果優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)，觀察組患兒DBIL、TBIL低于治療前及對(duì)照組，黃疸指數(shù)低于對(duì)照組，日排便次數(shù)少于對(duì)照組，胎便初排時(shí)間、胎便轉(zhuǎn)黃時(shí)間較對(duì)照組縮短。由此可見(jiàn)，觀察組患兒臨床癥狀及體征改善優(yōu)于對(duì)照組。在安全性方面，熊去氧膽酸應(yīng)用過(guò)程中不良反應(yīng)較少，其常見(jiàn)癥狀為腹瀉，偶爾引起皮膚瘙癢、皮疹等癥狀，但多數(shù)為輕度，對(duì)治療效果及預(yù)后均不會(huì)產(chǎn)生影響。本研究中，兩組治療過(guò)程中均無(wú)患兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患兒有輕度腹瀉、瘙癢、皮疹，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，熊去氧膽酸與苯巴比妥應(yīng)用于膽汁淤積癥新生兒臨床治療，可顯著改善患兒肝功能，縮短患兒癥狀緩解時(shí)間，具有良好的治療效果及安全性。