馬秋實，李 彤，王 娜

0 引言

新生兒膽汁淤積癥指肝細胞損傷或(和)肝內(nèi)、肝外膽管遭受阻塞導致嬰兒的膽汁排泌明顯缺乏或不斷減少。該類疾病特征表現(xiàn)為DBil/TBil>20%或高結(jié)合膽紅素血癥、肝功能異常、肝脾腫大、脂肪吸收不良等，是目前引發(fā)小兒肝病的一個主要原因[1]。該病的病因具有復雜性和多樣性，如未能及時給予有效治療可造成營養(yǎng)不良，對患兒正常身心發(fā)育產(chǎn)生嚴重影響，隨著病情的發(fā)展，還可引發(fā)肝硬化、肝臟纖維化、肝衰竭等，甚至患兒死亡[2]。該病患兒需長期接受治療，但目前臨床尚無特效治療藥物及有效治療方式，且治療藥物相對缺乏，多數(shù)藥物在應(yīng)用過程中表現(xiàn)出較大不良反應(yīng)，不利于患兒康復。既往研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予膽汁淤積癥患兒熊去氧膽酸治療，對總體療效及預后提高均有重要意義[3]。本研究主要探討苯巴比妥、熊去氧膽酸用于膽汁淤積癥患兒治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取72例2017年5月至2018年6月入院接受治療的膽汁淤積癥新生兒作為研究對象。在經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準的基礎(chǔ)上，按隨機數(shù)字法將入選的72例患兒分為2組。觀察組36例，男19例，女17例；年齡31～98 d，平均(57±7) d；合并疾?。褐夤芊窝?5例，敗血癥10例，CMV感染7例，尿路感染4例。對照組36例，男20例，女16例；年齡33～96 d，平均(58±9) d；合并疾病：支氣管肺炎16例，敗血癥11例，CMV感染6例，尿路感染3例。兩組患兒相關(guān)基線資料(年齡、合并疾病等)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 病例入選及排除 入選標準：①符合膽汁淤積性肝病臨床診斷標準[4]，即ALP(堿性磷酸酶)>1.5正常值上限(ULN)，γ-GGT(γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶)水平>3倍ULN；②臨床癥狀及體征表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，呈灰暗色；大便呈灰白色或淺黃色；尿液顏色黃深如濃茶；GGT、AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平升高，TBIL(總膽紅素)水平超過171 μmol/L；③無長期靜脈營養(yǎng)過程；④家屬在知情研究目的基礎(chǔ)上自愿簽署相關(guān)知情文件，同意患兒參與研究。排除標準：①伴有可能引發(fā)膽汁淤積的相關(guān)疾病(病毒性肝炎、膽道畸形等)；②有腸外營養(yǎng)史；③伴有肝內(nèi)或膽總管大的膽管梗阻、肝內(nèi)占位性病變；④存在先天性膽道閉鎖；⑤伴有嚴重肝功能衰退及其他重要臟器(心、肺、腎)疾?。虎抻屑毙阅懝苎?、急性膽囊炎；⑦存在先天性遺傳代謝病(如Citrin病)。

1.3 方法 患兒入院后均立即給予常規(guī)治療：行常規(guī)保肝退黃治療，靜脈滴注葡醛酸鈉，同時脂溶性維生素K、維生素C、維生素AD，伴有感染患兒給予抗生素進行抗感染治療。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患兒苯巴比妥(吉林省神經(jīng)精神病醫(yī)院制藥廠，國藥準字H22025507)+藍光照射治療[直接膽紅素(DBIL)過高者不給予藍光照射治療]。苯巴比妥使用方法：3次/d口服，5 mg/次，持續(xù)服用藥物7 d；藍光照射方法：照射1次/d，每次8 h。在上述治療基礎(chǔ)上，給予觀察組患兒熊去氧膽酸(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字：H31021875)治療，用藥方法：2次/d口服，10～15 mg/kg。給予兩組患兒相應(yīng)治療14 d后進行效果評估。

1.4 效果評估指標 治療后，隨訪4個月，了解患兒病情恢復情況，并進行效果評估。①治療前、后均給予患兒肝功能檢查，測定指標包括γ-GGT、AST、ALT，同時檢測DBIL、TBIL(總膽紅素)濃度。②觀察并記錄患兒日排便次數(shù)、胎便初排及胎便轉(zhuǎn)黃時間；③使用經(jīng)皮膽紅素儀實施胸部、額頭、腹部黃疸指數(shù)檢測；④總療效評估：患兒主要臨床癥狀完全或基本消失，肝功能檢測顯示ALT趨于正常或恢復正常，TBIL、DBIL水平較治療前下降≥50%，判定為顯效；與治療前比較，相關(guān)臨床癥狀均有明顯改善，TBIL、DBIL及ALT幾項指標水平均明顯降低，判定為顯效；患兒相關(guān)臨床癥狀、體征較治療前均無好轉(zhuǎn)，病情進一步加重，判定為無效，總有效率=有效率+顯效率。⑤觀察患兒腹瀉、皮疹等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標改善效果 治療前，患兒肝功能檢查及血清膽紅素檢測顯示，兩組相關(guān)指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平均降低(P<0.01)，但觀察組患兒降低程度更大，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后γ-GGT、AST、ALT、DBIL、TBIL水平比較

2.2 兩組臨床癥狀改善情況比較 治療前兩組患兒黃疸指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒黃疸指數(shù)顯著降低(P<0.05)，且低于對照組(P<0.05)；觀察組患兒日排便次數(shù)多于對照組，胎便初排、轉(zhuǎn)黃時間均較對照組縮短(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組總療效、不良反應(yīng)比較 觀察組治療總有效率高于對照組(94.44% vs. 77.78%，P<0.05)，黃疸完全消退平均時間較對照組縮短(P<0.05)。兩組患兒均未出現(xiàn)肝衰竭、肝硬化等嚴重不良反應(yīng)，也無患兒死亡，輕度不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均可獲得良好緩解。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。見表3、表4。

3 討論

膽汁淤積癥屬于嬰兒期肝病一種最為常見的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生機制具有復雜性，目前認為膽道閉鎖、感染、特發(fā)性嬰兒膽汁淤積癥、遺傳代謝性疾病等為導致該病發(fā)生的主要原因[5]。膽汁淤積癥患兒的臨床癥狀主要表現(xiàn)為大便顏色變淺、尿黃、肝臟腫大、黃疸等?；純狐S疸減退速度緩慢，少數(shù)患兒還伴有營養(yǎng)不良、皮膚瘙癢等癥狀，如不能及時給予有效治療，隨著病情的加重可引起淤膽性肝硬化、發(fā)育障礙，難以取得理想預后。因該病發(fā)生原因復雜，現(xiàn)階段主要是在搶救早期給予患兒藥物治療，控制病情發(fā)展，緩解患兒臨床癥狀。

目前，新生兒膽汁淤積癥治療是在對原發(fā)病進行針對性治療的基礎(chǔ)上，再給予強的松。但因該病病程較長，患兒需長時間用藥，容易出現(xiàn)機體免疫力降低、水腫等不良反應(yīng)。此外，有30%左右新生兒膽汁淤積癥的主要發(fā)病原因為感染。在感染未能獲得有效控制前給予患兒強的松治療無法獲得有效的治療效果。有報道，中醫(yī)藥用于膽汁淤積癥患兒治療表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[6]。近年研究表明，強力寧、茵梔黃等中藥制劑用于膽汁淤積癥新生兒治療取得了一定療效，但中藥靜脈制劑長時間使用可引發(fā)多種嚴重不良反應(yīng)，其他中醫(yī)方法治療該病的效果及安全性還有待進一步研究[7]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予膽汁淤積癥新生兒熊去氧膽酸與苯巴比妥治療，在癥狀、體征改善及安全性方面均表現(xiàn)出良好效果。

苯巴比妥是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的長效巴比妥類藥物，具有良好的催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用[8]。苯巴比妥為臨床治療新生兒黃疸的常用藥物，可促進肝臟藥物代謝能力增強，促進膽紅素代謝，使血漿內(nèi)膽紅素濃度更快降低，最終實現(xiàn)退黃目的[9]。本研究中，治療后，對照組患兒DBIL、TBIL濃度降低。由此可見，苯巴比妥可顯著改善患兒黃疸癥狀。此外，苯巴比妥還可發(fā)揮良好的肝藥酶誘導作用，與其他藥物聯(lián)用時，使其他藥物的代謝速度明顯加快，減少藥物不良反應(yīng)。但有研究指出，部分患兒使用苯巴比妥治療可出現(xiàn)皮膚方面不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，且使用時間過長可產(chǎn)生依賴性，停止用藥后較易出現(xiàn)戒斷綜合征[10]。因此，在用藥過程中必須對患兒臨床癥狀進行嚴密觀察。

表2 兩組患兒黃疸指數(shù)及排便次數(shù)、胎便初排及轉(zhuǎn)黃時間比較

表3 兩組療效比較(例，%)

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

膽汁淤積癥的治療不僅需從病因入手，同時強調(diào)降低肝細胞內(nèi)有毒性、疏水性的膽酸濃度，有效保護肝膽系統(tǒng)細胞[11]。熊去氧膽酸主要由鵝脫氧膽酸代謝生成，屬于鵝脫氧膽酸在17位上的差異異構(gòu)體。樊陽陽等[12]指出，長期服用熊去氧膽酸可促進膽汁酸分泌增加，導致膽汁成分改變，使膽汁中膽固醇脂、膽固醇水平降低，同時發(fā)揮良好肝細胞膜保護作用。近期研究顯示，熊去氧膽酸可降低患兒膽酸水平，有效改善肝功能[13]。熊去氧膽酸應(yīng)用于膽汁淤積癥患兒臨床治療的作用機制具體表現(xiàn)在如下幾個方面：①可將腸肝循環(huán)中存在的去氧膽酸、石膽酸、鵝去氧膽酸等有毒膽鹽替換，同時，使回腸對其他膽鹽的吸收產(chǎn)生競爭性抑制作用。②保護肝細胞膜：可改善肝竇底側(cè)膜、毛細膽管膜流動性；提高肝細胞的排泄功能；通過替代方式對膽汁排泌及解毒產(chǎn)生促進作用；能夠置換存在于膽汁、血清、肝臟中的毒性疏水性膽鹽；對疏水性膽鹽吸附脂質(zhì)膜表現(xiàn)出顯著拮抗作用，隨著膽汁中熊去氧膽酸濃度的增加，膽鹽中親水性膽鹽濃度也隨之顯著增加。③對細胞凋亡產(chǎn)生有效抑制作用，進而對肝硬化病理的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生有效抑制，避免患兒病情進一步加重。④參與機體免疫調(diào)節(jié)，增強患兒體質(zhì)，提高總體治療效果[14]。Sinha等[15]研究表明，如膽汁淤積癥患兒未存在嚴重并發(fā)癥或原發(fā)疾病，可選擇口服熊去氧膽酸門診治療，降低院內(nèi)感染發(fā)生風險，減少患兒治療費用。

本研究表明，治療后，觀察組患兒的肝功能獲得顯著改善，且改善效果優(yōu)于對照組。同時，觀察組患兒DBIL、TBIL低于治療前及對照組，黃疸指數(shù)低于對照組，日排便次數(shù)少于對照組，胎便初排時間、胎便轉(zhuǎn)黃時間較對照組縮短。由此可見，觀察組患兒臨床癥狀及體征改善優(yōu)于對照組。在安全性方面，熊去氧膽酸應(yīng)用過程中不良反應(yīng)較少，其常見癥狀為腹瀉，偶爾引起皮膚瘙癢、皮疹等癥狀，但多數(shù)為輕度，對治療效果及預后均不會產(chǎn)生影響。本研究中，兩組治療過程中均無患兒出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，部分患兒有輕度腹瀉、瘙癢、皮疹，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，熊去氧膽酸與苯巴比妥應(yīng)用于膽汁淤積癥新生兒臨床治療，可顯著改善患兒肝功能，縮短患兒癥狀緩解時間，具有良好的治療效果及安全性。