陳 杰,祁天明,董曉光,孫 赫
有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可誘發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng),對心、肺、腎等重要臟器造成嚴(yán)重?fù)p害[1]。特別是在急性期時,病情進(jìn)展極為迅速。重癥急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者病死率極高[2]。臨床上治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒主要采用抗膽堿能藥與膽堿酯酶復(fù)活藥相聯(lián)合的策略,有著較好的治療效果。阿托品與長托寧均是抗膽堿能藥。近年研究認(rèn)為,單用阿托品時劑量較大,不良反應(yīng)多,聯(lián)合長托寧治療可提高療效,減少不良反應(yīng)[3]。本研究觀察聯(lián)合用藥對重癥急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者心肌損傷及炎癥反應(yīng)的改善作用,現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選擇我院2015年3月至2017年6月收治的104例重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者,隨機(jī)分為研究組與對照組。研究組患者52例,男28例,女24例,年齡24~57歲,平均年齡(48.32±7.61)歲,中毒時間23~118 min,平均(58.64±21.79) min。農(nóng)藥種類包括樂果15例,敵敵畏27例,敵百蟲5例,對硫磷4例,不明種類1例。對照組患者52例,男31例,女21例,年齡23~59歲,平均年齡(49.07±7.52)歲,中毒時間25~120 min,平均(58.92±22.08) min,農(nóng)藥種類包括樂果20例,敵敵畏24例,敵百蟲4例,對硫磷2例,不明種類2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①合并明確的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒史;②符合重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷標(biāo)準(zhǔn),膽堿酯酶活力<30%,合并膽堿樣中毒和毒蕈堿樣中毒表現(xiàn);③合并昏迷、抽搐、肺水腫等臨床癥狀;④既往心功能正常;⑤遵醫(yī)囑行為良好;⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并慢性心功能不全或心律失常;②合并心臟瓣膜病、心肌病、心包炎、心包填塞等;③合并冠心病、高血壓及肝腎功能不全;④心源性休克;⑤其他藥物中毒;⑥長托寧過敏;⑦明顯自殺傾向。
1.3 治療方法 兩組患者入組后均給予常規(guī)的救治措施,包括補(bǔ)液、導(dǎo)瀉、洗胃、吸氧、護(hù)肝、營養(yǎng)支持、腦水腫及肺水腫防治等對癥治療,同時給予膽堿酯酶復(fù)活藥氯磷定治療,0.75~1.0 g靜脈注射,0.5 h后再注射1次,后續(xù)每4~6 h靜脈注射0.5 g。對照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托品(湖北科倫藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H42021159,規(guī)格:2 ml∶1 mg,批號:201502387)治療,5~20 mg/次,靜脈注射,每次5~15 min,達(dá)到阿托品化后減量并維持阿托品化。膽堿酯酶活力>60%后停藥。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合長托寧(成都力思特制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020606,規(guī)格1 ml∶1 mg,批號:LST150138)與阿托品治療,首先給予2~3 mg長托寧,經(jīng)肌肉注射用藥,5~10 mg阿托品經(jīng)靜脈注射用藥,每次10~15 min。阿托品化后阿托品停藥,給予長托寧維持阿托品化。膽堿酯酶活力>60%后停藥。
1.4 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo):阿托品化時間、膽堿酯酶(CHE)恢復(fù)時間、住院時間、治愈及反跳發(fā)生情況。②炎癥因子:治療前及治療96 h后檢測兩組患者炎癥因子水平,主要包括白細(xì)胞介素(IL)6、IL-8及腫瘤壞死因子α(TNF-α),均采用ELISA法檢測。③心肌損傷:治療前及治療96 h后檢測兩組患者心肌酶譜水平,以及乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBD),均采用全自動生化分析儀測定。
2.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較 研究組患者阿托品化時間、CHE恢復(fù)時間、住院時間均較對照組縮短(P<0.05),反跳率低于對照組(P<0.05)。研究組治愈的率高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
2.2 兩組患者炎癥因子比較 治療后,兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)水平均降低(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。
2.3 兩組患者心肌損傷水平比較 見表3。結(jié)果顯示,治療后,兩組患者心肌酶譜水平均降低(P<0.05);研究組LDH、CK、CK-MB、AST、α-HBD水平均低于對照組(P<0.05)。
表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較
表2 兩組患者炎癥因子比較
注:與治療前比較,*P<0.05
表3 兩組患者心肌損傷水平比較(U/L)
注:與治療前比較,*P<0.05
急性呼吸衰竭與心力衰竭是重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒主要的致死原因。有研究證實,有機(jī)磷中毒可不同程度損傷心肌,導(dǎo)致心力衰竭、心肌損傷、心動過速、心律失常等癥狀的發(fā)生[4]。大劑量有機(jī)磷農(nóng)藥短時間進(jìn)入機(jī)體,乙酰膽堿大量蓄積,氧自由基隨之大量產(chǎn)生,心肌細(xì)胞因氧供不足發(fā)生代謝障礙,進(jìn)而引起橫紋肌溶解、心肌間質(zhì)水腫、充血及心肌斷裂的發(fā)生[5]。目前認(rèn)為該過程是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者心肌損傷的具體機(jī)制。本研究中,兩組患者治療前心肌酶譜各指標(biāo)水平均高于正常水平,表明患者心肌受到了嚴(yán)重?fù)p傷。
抗膽堿能藥與膽堿酯酶復(fù)活藥聯(lián)合治療是目前治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要策略,能夠較快地緩解臨床癥狀,有效改善預(yù)后[6]。阿托品是常用的抗膽堿能藥物,通過減少乙酰膽堿蓄積改善缺氧癥狀,有利于保護(hù)心肌細(xì)胞。該藥主要作用于M1、M2、M3受體,對M受體選擇性較低。同時,阿托品對神經(jīng)節(jié)、外周N受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用不明顯,導(dǎo)致在臨床治療時需要大劑量的阿托品,不良反應(yīng)較大[7]。長托寧是新型抗膽堿藥。研究證實,長托寧可快速緩解有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床癥狀,且并發(fā)癥及死亡率低[8]。另有研究發(fā)現(xiàn),長托寧在改善心率變異性及心律失常方面有著顯著效果[9]。與阿托品不同,長托寧對N樣、M樣及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀均有良好的對抗效果。長托寧對M受體選擇性高,無M受體上調(diào)作用,對M2受體無作用,因此對心肌細(xì)胞的影響較小[10]。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組LDH、CK、CK-MB、AST及α-HBD水平均低于對照組,表明聯(lián)合用藥時對心肌的保護(hù)作用優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿托品。這可能與聯(lián)合用藥時抗膽堿作用機(jī)制更為全面、臨床癥狀得到快速控制有關(guān)。此外,長托寧可通過恢復(fù)乙酰膽堿酯酶活性減少乙酰膽堿釋放量,進(jìn)而減少乙酰膽堿對橫紋肌纖維的持續(xù)刺激,這可能也是研究組心肌損傷較輕的原因[11]。
抗膽堿能藥用量不足是急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治失敗的重要原因。用量不足時可導(dǎo)致膽堿能危象或無法盡早阿托品化,而用量過多又可能導(dǎo)致抗膽堿能藥物中毒[12]。采用長托寧與阿托品聯(lián)合治療可有效避免以上問題的發(fā)生。阿托品可促進(jìn)盡早阿托品化,長托寧有利于阿托品化的維持。同時,長托寧的中樞抗膽堿能作用還能緩解腦水腫癥狀。需要注意的是,長托寧生物半衰期約為10 h,而血藥達(dá)峰時間為0.56 h,長效作用避免了反跳現(xiàn)象,快速起效有助于緩解臨床癥狀,控制炎癥反應(yīng)[13]。本研究中,研究組患者阿托品化時間、CHE恢復(fù)時間、住院時間均較對照組縮短,反跳率低于對照組,治療后研究組IL-6、IL-8及TNF-α表達(dá)水平均低于對照組,表明聯(lián)合用藥的治療效率較高,能夠有效控制炎癥反應(yīng),降低反跳率。
綜上所述,長托寧聯(lián)合阿托品治療可有效提高對急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者炎癥反應(yīng)的改善作用,減少心肌損傷,療效較好。