張 霞,邊吉來,張 斌

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方藥物、生物制劑、中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝臟損傷[1]。DILI的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，研究顯示,約11%的肝衰竭是由DILI導(dǎo)致[2]。還原型谷胱甘肽為常用的針對藥物性肝損傷的藥物，雖然療效較好，但維持時間短[3]。五酯膠囊主要成分是從木蘭科植物華中五味子的果實中提取的木質(zhì)素生丙素與木質(zhì)素衍生物或華中五味子的醇浸膏[4]。其中的活性成分對肝、腦、腎細(xì)胞的微粒體脂質(zhì)過氧化生成有明顯的抑制和拮抗作用，可用于抗氧化、抗衰老，對肝細(xì)胞有保護(hù)作用，現(xiàn)將我院用五酯膠囊治療藥物性肝損傷的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 經(jīng)我院胸內(nèi)科與大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2017年6月至2018年1月收治的接受化療后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者，男41例，女33例；年齡28～70歲，中位年齡56歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實為惡性腫瘤，經(jīng)化療后出現(xiàn)DILI?；熕翫ILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①與應(yīng)用化療藥物的時間有明確的相關(guān)性；②所用化療藥物被證實有肝臟毒性；③在化療結(jié)束后1周內(nèi)，血清ALT較化療前升高>10%，或由正常轉(zhuǎn)為異?；虺霈F(xiàn)黃疸；④排除病毒性肝炎。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；KPS≥70分；患者化療結(jié)束后1周內(nèi)ALT較化療前升高>10%，或由正常轉(zhuǎn)為異常；排除病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝??；排除肝臟轉(zhuǎn)移、膽管炎或全身細(xì)菌感染；排除膽道結(jié)石或手術(shù)致膽道狹窄；排除3個月內(nèi)曾用過可致肝損傷的其他藥物或毒物。

1.2 化療藥物 奧沙利鉑、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、卡培他濱、紫杉醇、吉西他濱、替吉奧、氟尿嘧啶、雷替曲塞。靶向治療：貝伐單抗、西妥昔單抗。

1.3 治療方法 觀察組(36例)：還原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注，化療首日開始使用，1次/d，d1～7；五酯膠囊口服 2粒/次，3次/d，d1～14。對照組(38例)：還原型谷胱甘肽2.4 g加入0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注，化療首日開始使用，1次/d，d1～7。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組36例，男19例，女17例。結(jié)直腸癌18例，胃癌7例，肺癌7例，乳腺癌4例。對照組38例，男22例，女16例。結(jié)直腸癌15例，胃癌10例，肺癌9例，乳腺癌4例。兩組患者在腫瘤部位、年齡大小、性別等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 觀察組、對照組患者的血ALT均降低[(48.86±18.20) U/L vs. (122.92±28.02) U/L，(57.76±17.92) U/L vs. (121.37±22.89) U/L，P<0.01]，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組、對照組患者血AST均降低[(57.31±21.07) U/L vs. (135.06±25.21) U/L，(68.05±20.28)U/L vs. (135.26±21.22) U/L，P<0.01]，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組下一周期化療前肝功能合格情況比較 觀察組肝功能合格率高于對照組(97.2% vs. 76.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

3 討論

由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%，占暴發(fā)性肝衰竭的15%～30%[5]。2002 年和 2013年來自法國和冰島的針對全體國家居民為研究對象的DILI前瞻性調(diào)查，顯示兩國DILI發(fā)生率分別約為 13.9/10 萬和 19.1/10 萬[6-7]。我國2015 年啟動的“DILI-R”結(jié)果顯示，住院人口中 DILI 的比例僅為 1.69‰，這一數(shù)字顯然并不能反映我國DILI的實際情況，回顧性調(diào)查往往會低估 DILI 的發(fā)生率，我國真實的 DILI 發(fā)生率可能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前的估算數(shù)值。按國家衛(wèi)健委所公布的全國每年住院人口總數(shù)和人口基數(shù)來估算，普通人群 中DILI 發(fā)生率應(yīng)不低于24.20/10萬[8]。在我國肝病人群中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，發(fā)生率較高，多種化療藥、抗結(jié)核藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗炎及抗病毒藥等均可以引起DILI，但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診，實際臨床用藥過程中，檢測肝功能變化暫時不能普及甚至被忽視[9-12]。并且中藥及中成藥制品所致DILI占臨床藥物性肝損傷的18.6%，已成為一個不容忽視的問題[13]。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后肝功能變化(U/L)

表3 兩組下一周期化療前肝功能合格患者數(shù)(例)

五酯膠囊的活性成分具有抗氧化、抗衰老的作用，能阻斷藥物對肝細(xì)胞膜的損傷，抑制毒性產(chǎn)物的生成，降低血清轉(zhuǎn)氨酶，對活性氧自由基有拮抗作用，抑制肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，能促進(jìn)肝糖原生成和蛋白質(zhì)的合成代謝，對外源性和內(nèi)源性自由基損傷具有顯著的拮抗作用，有利于肝細(xì)胞功能的恢復(fù)，降低血清ALT。目前，臨床上五酯膠囊常用于慢性乙型肝炎、遷延性肝炎、脂肪肝等肝細(xì)胞損傷患者[4]。

本研究結(jié)果表明，五酯膠囊聯(lián)合還原型谷胱甘肽可顯著降低化療藥物性肝損害患者血ALT和AST水平，且應(yīng)用五酯膠囊后ALT下降速度更快。治療后，下一周期治療前肝功能達(dá)標(biāo)率更高，更能保證治療的連續(xù)與及時，保證化療的順利進(jìn)行，進(jìn)而提高患者的生存率。因此，對于化療所引起的DILI，二者聯(lián)合應(yīng)用具有更好的效果，對ALT升高明顯的患者可能效果更佳。