唐榮彬，王若雨，呂金燕，朱金明

0 引言

乳腺癌發(fā)病率居女性腫瘤發(fā)病首位，且呈逐年上升的趨勢。晚期乳腺癌常伴轉(zhuǎn)移且容易復(fù)發(fā)，一直是臨床治療的重點和難點。針對已絕經(jīng)且雌激素受體(Estrogen receptor，ER)陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，臨床多采用內(nèi)分泌治療[1]。氟維司群作為非甾體類雌激素受體抑制劑，臨床療效已得到證實[2]，但不同劑量療效是否存在差異，仍有待進一步研究。本研究觀察了不同劑量氟維司群治療雌激素受體陽性晚期乳腺癌患者的治療效果，旨在為該病的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 以2014年6月至2016年1月經(jīng)過我院確診的雌激素受體陽性晚期乳腺癌患者68例作為研究對象，所有對象均符合以下納入標準：①經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；②已絕經(jīng)患者；③無氟維司群用藥禁忌證；④預(yù)計生存時間超過1年；⑤未患有嚴重肝腎疾病、心血管疾病及糖尿病等。所有患者均已知情同意加入本研究。

研究對象中應(yīng)用500 mg氟維司群治療者31例(高劑量組)，應(yīng)用250 mg氟維司群治療者37例(低劑量組)，兩組患者的年齡、孕激素受體情況及腫瘤轉(zhuǎn)移情況等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組研究對象基線資料比較

1.2 治療方法 高劑量組：第0、14、28 天對患者深部肌肉進行注射，兩側(cè)臀部各注射 250 mg。低劑量組：第0、14天只注射2支安慰劑，第28天予患者深部肌肉注射氟維司群 250 mg(安慰劑在外表看與試驗藥物相同)。兩組患者均以28 d為1個治療周期，最少治療2個周期，直至病情進展或因不良反應(yīng)無法耐受而停藥。

1.3 隨訪及觀察指標 56 d隨訪1次，復(fù)查CT或MRI，進行療效評價，同時，評估并記錄不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生情況。

治療效果評價采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤緩解評估標準(RECIST 1.1)，包括完全緩解(Complete remission，CR)，腫瘤病灶完全消失；部分緩解(Partial remission，PR)，基線病灶長徑總和縮小幅度>30%，未發(fā)現(xiàn)新病灶；病灶穩(wěn)定(Stable disease，SD)，病灶長徑總和縮小幅度<30%，未發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病進展(Progressive disease)，病灶面積長徑總和增大幅度超過20%或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/病例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)≥24周/病例數(shù)×100%。無進展生存期PFS的計算為從治療開始日期到疾病進展的日期或者死亡日期。

記錄并評估注射部位疼痛/瘙癢、惡心、頭痛、潮熱、乏力及關(guān)節(jié)疾病等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)嚴重程度按照WHO急性、亞急性毒性標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料比較根據(jù)資料類型采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法檢驗不同劑量組間生存情況差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 兩組均無完全緩解(CR)患者。高劑量組中部分緩解(PR)占9.7%，疾病穩(wěn)定(SD)占38.7%；低劑量組中部分緩解(PR)占8.1%，疾病穩(wěn)定(SD)占35.1%。高劑量組的客觀有效率和臨床獲益率略高于低劑量組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.29，P=0.04)。見表2。

高劑量組的中位PFS時間為5.5個月，低劑量組的中位PFS時間為4.9個月，兩組的生存差異經(jīng)Log-rank檢驗有統(tǒng)計學意義(χ2=4.04，P=0.04)，見圖1。

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者注射部位疼痛、惡心、頭痛、潮熱及乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

圖1 兩組患者生存狀況

表2 兩組患者療效評價情況(例，%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

乳腺癌的發(fā)病和死亡形勢比較嚴峻[3]，給社會和家庭帶來了沉重的健康和經(jīng)濟負擔。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，對于已經(jīng)絕經(jīng)的雌激素受體陽性轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療已成為常規(guī)治療方法之一，臨床首選芳香化酶抑制劑進行治療，但其存在藥物抵抗及耐藥風險[4-5]。近年來，氟維司群等新型雌激素受體拮抗劑逐漸應(yīng)用于臨床，既往多采用250 mg劑量進行治療，但也有研究者認為，加大氟維司群應(yīng)用劑量可能會增強其治療效果[6]。為延長絕經(jīng)后雌激素受體陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的生存時間，提高其生存質(zhì)量，選擇合適的內(nèi)分泌治療藥物及劑量具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的客觀有效率和臨床獲益率相近，差異無統(tǒng)計學意義，但500 mg氟維司群組的中位SPF時間較250 mg氟維司群組延長，顯示其可以改善患者預(yù)后。Pritchard等[7]的研究納入144例一線內(nèi)分泌治療后進展的已絕經(jīng)激素抗體陽性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，500 mg氟維司群組患者的客觀有效率為15.2%，顯著高于250 mg劑量組的8.5%，且500 mg組的SFP為6.0個月，高于250 mg劑量組的3.1個月，與本研究結(jié)果一致。氟維司群的作用機制與芳香化酶抑制劑不同，其可以干擾雌激素受體與內(nèi)源性雌激素結(jié)合，從而阻斷雌激素調(diào)劑的基因轉(zhuǎn)錄通路，下調(diào)雌激素受體表達，最終抑制乳腺癌腫瘤細胞的增殖[8]。此外，氟維司群除具有親和力強、無激素樣作用、效果呈現(xiàn)劑量依賴性及與一線藥物無交叉耐藥等特性外，其安全性及耐受性也較高，不會引起子宮內(nèi)膜增殖等不良反應(yīng)，且本研究結(jié)果顯示，高劑量與低劑量的氟維司群不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義，與國內(nèi)外研究[9-11]一致。

綜上所述，500 mg氟維司群可改善雌激素受體陽性晚期乳腺癌患者的生存狀況，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的臨床應(yīng)用價值。