陳晰

重構(gòu)人類(lèi)基因進(jìn)化歷史，對(duì)于研究并預(yù)防遺傳疾病具有重要意義。哈佛大學(xué)來(lái)自中國(guó)的留學(xué)生李揚(yáng)首創(chuàng)了CLIME統(tǒng)計(jì)算法，依托大數(shù)據(jù)時(shí)代巨大的公共基因組數(shù)據(jù)，通過(guò)分析不同物種的DNA序列之間的關(guān)系，快速準(zhǔn)確重構(gòu)了2萬(wàn)人的基因進(jìn)化歷史，為推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)研究發(fā)展做出巨大貢獻(xiàn)。

李揚(yáng)于1988年出生于北京。2011年赴美留學(xué)，師從華人著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家劉軍教授，2016獲哈佛大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)博士學(xué)位。他在統(tǒng)計(jì)學(xué)中主要的研究方向是通過(guò)統(tǒng)計(jì)建模，利用大規(guī)模的基因組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人類(lèi)基因的功能，從而推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)的研究。他的論文刊登在世界著名學(xué)術(shù)刊物如Cell， PLoS Computational Biology， Journal of the American Statistical Association， Nature Methods， Proceeding of National Academy of Science等，同時(shí)還為全球714個(gè)實(shí)驗(yàn)室提供了6，000余次在線分析。其中，10余家實(shí)驗(yàn)室通過(guò)使用CLIME算法應(yīng)用得到了新的科學(xué)成果。

快速高效完成DNA測(cè)序

人類(lèi)基因組中大概有2萬(wàn)個(gè)基因，然而目前科學(xué)界只對(duì)其中不到50%的基因有所了解，另外50%的基因并不清楚他們?cè)谌梭w中起到什么作用。但就是這些未知基因的功能，卻左右著人類(lèi)的遺傳疾病。

李揚(yáng)告訴記者，根據(jù)達(dá)爾文的進(jìn)化論，不同的高級(jí)物種可能是從少數(shù)的幾個(gè)低級(jí)物種進(jìn)化而來(lái)，通過(guò)分析不同物種的DNA序列之間的關(guān)系，就可以重構(gòu)每個(gè)人類(lèi)基因的進(jìn)化歷史。在大數(shù)據(jù)時(shí)代，巨大的公共基因組數(shù)據(jù)量給研究者提供了一個(gè)良好的契機(jī)，CLIME算法正是基于這種思想，并基于嚴(yán)格的數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)模型而發(fā)明的。

CLIME的統(tǒng)計(jì)模型是根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)中著名的隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）對(duì)人類(lèi)基因在進(jìn)化過(guò)程中的產(chǎn)生和消失進(jìn)行數(shù)學(xué)建模。通過(guò)這個(gè)模型，CLIME分析出每個(gè)人類(lèi)基因的進(jìn)化歷史，同時(shí)進(jìn)一步使用貝葉斯混合模型（Bayesian mixture model），并使用馬爾科夫鏈采樣算法（Markov chain Monte Carlo）把進(jìn)化模型相似的基因進(jìn)行聚類(lèi)。因?yàn)镈 N A測(cè)序數(shù)據(jù)量巨大，統(tǒng)計(jì)分析算法往往需要很長(zhǎng)的計(jì)算時(shí)間。李揚(yáng)在CLIME中提出了一個(gè)動(dòng)態(tài)規(guī)劃（Dynamic Programming）算法，使CLIME可以在短時(shí)間內(nèi)高效完成計(jì)算。

10余實(shí)驗(yàn)室通過(guò)CLIME算法得出新成果

在實(shí)際應(yīng)用中，CLIME算法使用了138個(gè)物種（包含動(dòng)物、植物、單核生物等）的基因序列數(shù)據(jù)，重構(gòu)了2萬(wàn)個(gè)人類(lèi)基因的進(jìn)化歷史，把進(jìn)化歷史相似的基因進(jìn)行聚類(lèi)。目前，哈佛大學(xué)已經(jīng)建立了CLIME 算法分析網(wǎng)站www.gene-clime. org，該網(wǎng)站在全球范圍內(nèi)被研究者廣泛使用，已經(jīng)為全球714個(gè)實(shí)驗(yàn)室提供了6，000余次在線分析，在線提供的人類(lèi)基因組進(jìn)化模型的分析結(jié)果已經(jīng)被下載超過(guò)51萬(wàn)余次。此外，全球有10余家實(shí)驗(yàn)室通過(guò)使用CLIME算法，并應(yīng)用于他們的數(shù)據(jù)上得到了新的科學(xué)成果。

芬蘭科學(xué)院院士、赫爾辛基大學(xué)Anu Wartiovaara教授近期在Cell Metabolism上發(fā)表論文，詳細(xì)研究了細(xì)胞代謝中幾個(gè)重要基因的作用。在此文中，Wartiovaara教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用了CLIME算法，對(duì)幾個(gè)重要的細(xì)胞代謝基因進(jìn)行分析，并得出了幾個(gè)基因之間相關(guān)性的分析。Wartiovaara教授提到：“CLIME算法是李揚(yáng)對(duì)學(xué)術(shù)界的一個(gè)重要貢獻(xiàn)，CLIME算法的在線分析網(wǎng)站不僅僅我的研究小組的研究人員經(jīng)常使用，同時(shí)也是被國(guó)際上很多研究人員經(jīng)常使用的工具”。

對(duì)于未來(lái)的研究方向，李揚(yáng)表示，隨著科技發(fā)展，各個(gè)領(lǐng)域各個(gè)行業(yè)的數(shù)據(jù)量都在迅猛增長(zhǎng)，每天會(huì)出現(xiàn)不同來(lái)源、不同形式、包含不同信息的數(shù)據(jù)。而通過(guò)數(shù)據(jù)來(lái)發(fā)掘有用的信息，幫助人類(lèi)社會(huì)發(fā)展是當(dāng)今社會(huì)的一個(gè)重要問(wèn)題。因此，自己下一步將重點(diǎn)研究在高緯度下，如何從眾多的變量中選擇出最有預(yù)測(cè)能力的變量。

對(duì)話李揚(yáng)：

《中華兒女》：請(qǐng)簡(jiǎn)單介紹一下統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)？

李揚(yáng)：統(tǒng)計(jì)學(xué)可以算是應(yīng)用數(shù)學(xué)的一個(gè)分支。統(tǒng)計(jì)學(xué)不是簡(jiǎn)單的收集和整理數(shù)據(jù)，而是通過(guò)概率模型來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從數(shù)據(jù)中提取有用的信息的系統(tǒng)學(xué)科。統(tǒng)計(jì)學(xué)的研究方法包含廣泛。人們除了使用應(yīng)用數(shù)學(xué)外，還需要了解和使用計(jì)算機(jī)科學(xué)中的很多算法來(lái)分析實(shí)際的數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)在生物、經(jīng)濟(jì)、金融、社會(huì)學(xué)方面發(fā)揮很大的作用。生物統(tǒng)計(jì)學(xué)是現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)中最早的應(yīng)用之一。大約100年前，英國(guó)的Fisher ， Pearson， Galton等人發(fā)明出了一整套統(tǒng)計(jì)分析的理論框架，他們將統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用在分析遺傳學(xué)、生物學(xué)和農(nóng)業(yè)科學(xué)等學(xué)科中觀測(cè)到的數(shù)據(jù)。比如Galton在研究遺傳學(xué)數(shù)據(jù)中，分析了孩子和父親身高的數(shù)據(jù)。他發(fā)現(xiàn)孩子身高會(huì)有向父輩身高均值回歸的現(xiàn)象，并發(fā)明了線性回歸方法來(lái)解釋這些數(shù)據(jù)?，F(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)已經(jīng)在各科學(xué)的研究和各行業(yè)的生產(chǎn)實(shí)踐中得到極為廣泛的應(yīng)用。

《中華兒女》：統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)為何現(xiàn)在如此受到人們的關(guān)注？

李揚(yáng)：現(xiàn)在是一個(gè)數(shù)據(jù)爆炸的時(shí)代。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各個(gè)行業(yè)都在變得更加電子化和定量化，都在生成“大數(shù)據(jù)”。這些大數(shù)據(jù)雖然包含很多的信息，但是這些信息都隱藏在數(shù)據(jù)中，并不是直觀表現(xiàn)在外在的。引用我的導(dǎo)師劉軍教授的話，大數(shù)據(jù)是“原油”而不是“石油“。我們需要使用系統(tǒng)的方法來(lái)分析數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)中提取有用的信息。統(tǒng)計(jì)學(xué)通過(guò)建立定量模型來(lái)揭示大數(shù)據(jù)中的復(fù)雜關(guān)系，通過(guò)這些模型預(yù)測(cè)未來(lái)結(jié)果并發(fā)現(xiàn)潛在的科學(xué)機(jī)制。現(xiàn)今各大科技公司都有數(shù)據(jù)科學(xué)（Data Science）部門(mén)，招聘了很多數(shù)據(jù)科學(xué)家（Data Scientist）來(lái)分析數(shù)據(jù)，提高產(chǎn)品的使用體驗(yàn)，更好的為客戶服務(wù)。例如說(shuō)在線打車(chē)公司Uber和Lyft都雇傭了大量的數(shù)據(jù)科學(xué)家，分析海量的用戶打車(chē)數(shù)據(jù)，建立統(tǒng)計(jì)模型。這些統(tǒng)計(jì)模型可以預(yù)測(cè)每個(gè)城市人口活動(dòng)的分布，實(shí)現(xiàn)對(duì)出租車(chē)的精確調(diào)度。統(tǒng)計(jì)學(xué)中另一個(gè)重要的研究領(lǐng)域被稱(chēng)為“因果推斷”，它在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中有極大的影響。因果推斷研究如何從數(shù)據(jù)中推斷出因果關(guān)系。比如一個(gè)制藥公司研制出了一種新藥，需要進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)判斷這個(gè)新藥是否比老的藥更有效果。在實(shí)驗(yàn)中采集各種數(shù)據(jù)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析來(lái)判斷這個(gè)新藥是否有效。

《中華兒女》：可以簡(jiǎn)單介紹一下你的研究工作嗎？

李揚(yáng)：我的研究方向是整合生物基因組大數(shù)據(jù)，建立統(tǒng)計(jì)模型，來(lái)預(yù)測(cè)人類(lèi)基因的功能。人類(lèi)基因組中含有大概2萬(wàn)個(gè)基因，然而我們只對(duì)其中不到50%的基因有所了解。另外50%的基因我們根本不知道他們是在人體中起到什么作用。對(duì)于現(xiàn)在很多的疾病，我們知道他們是遺傳疾病，但我們并不知道這些疾病是由于哪個(gè)基因產(chǎn)生了變異。所以預(yù)測(cè)這些未知基因的功能就是一個(gè)很重要的問(wèn)題。

我的研究方向是通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法，建立人類(lèi)基因的進(jìn)化模型，分析出哪些基因是共同進(jìn)化的。我們的研究之前，人們大致上知道共同進(jìn)化的基因很有可能是相同功能的，但是一直缺乏一個(gè)系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法去預(yù)測(cè)兩個(gè)基因的共同進(jìn)化。我研究了這個(gè)問(wèn)題，提出了使用了隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）對(duì)基因進(jìn)化進(jìn)行建模，并使用馬爾科夫鏈采樣算法（Markov chain Monte Carlo）把進(jìn)化模型相似的基因進(jìn)行聚類(lèi)。這個(gè)模型很成功，我們的論文發(fā)表在了Cell雜志上。我們?cè)谡撐睦锸褂昧?38個(gè)物種（包含動(dòng)物、植物、單核生物等）的基因序列數(shù)據(jù)，重構(gòu)了2萬(wàn)個(gè)人類(lèi)基因的進(jìn)化歷史。通過(guò)把進(jìn)化歷史相似的基因進(jìn)行聚類(lèi)，我們對(duì)幾千個(gè)人類(lèi)功能未知基因的功能做出了功能預(yù)測(cè)，論文發(fā)表之后有美國(guó)、芬蘭、澳大利亞、日本等國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室對(duì)我們的預(yù)測(cè)結(jié)果做了生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，都得到了正面的結(jié)果。我的另一個(gè)工作是用統(tǒng)計(jì)方法整合基因表達(dá)大數(shù)據(jù)，通過(guò)預(yù)測(cè)基因的共同表達(dá)來(lái)發(fā)現(xiàn)基因和基因之間的關(guān)系。我們知道基因是需要通過(guò)轉(zhuǎn)錄表達(dá)成mRNA在細(xì)胞中發(fā)揮功能。兩個(gè)基因的mRNA表達(dá)如果有高度的相關(guān)性，說(shuō)明這兩個(gè)基因很有可能發(fā)揮相關(guān)的作用。之前學(xué)術(shù)界已經(jīng)有多算法來(lái)從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)基因的共同表達(dá)，但是這些算法都有一個(gè)共同的問(wèn)題，就是它們都是使用一個(gè)數(shù)據(jù)集來(lái)尋找共同表達(dá)。一個(gè)數(shù)據(jù)集往往數(shù)據(jù)噪音很大，而且你關(guān)心的基因不一定在這個(gè)數(shù)據(jù)集中有表達(dá)。所以，我們提出了一個(gè)新的基于貝葉斯（Bayesian）模型的統(tǒng)計(jì)算法，整合了3000多個(gè)在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院（National Institute of Health）公共數(shù)據(jù)平臺(tái)上的數(shù)據(jù)集。通過(guò)整合這樣規(guī)模的大數(shù)據(jù)，在預(yù)測(cè)基因的共同表達(dá)上這個(gè)新的算法顯著比以前的算法有更高的準(zhǔn)確性。在論文中，我們通過(guò)預(yù)測(cè)的基因共同表達(dá)找到了很多關(guān)聯(lián)基因，我們的合作者還通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其中的一些預(yù)測(cè)。哈佛大學(xué)為這個(gè)新的統(tǒng)計(jì)算法建立了網(wǎng)站（www. gene-clic.org），這個(gè)網(wǎng)站有很高的訪問(wèn)量。

《中華兒女》：能否談一下統(tǒng)計(jì)學(xué)未來(lái)的發(fā)展方向？

李揚(yáng)：我認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)在未來(lái)會(huì)越來(lái)越多的注重于應(yīng)用。以前統(tǒng)計(jì)學(xué)中很多研究是建立各種各樣的數(shù)學(xué)理論。這些理論建立了統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)，推動(dòng)了統(tǒng)計(jì)算法的發(fā)展。現(xiàn)在我們要做的就是把這些統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用到更廣泛的場(chǎng)景中去。在這方面，統(tǒng)計(jì)學(xué)家們要增加和計(jì)算機(jī)科學(xué)家們的合作?，F(xiàn)在很火的機(jī)器學(xué)習(xí)是統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)的交叉學(xué)科，他的很多核心方法是統(tǒng)計(jì)學(xué)的理論，不過(guò)更側(cè)重于應(yīng)用。通過(guò)使用計(jì)算機(jī)科學(xué)的大規(guī)模算法，機(jī)器學(xué)習(xí)把統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用到更大的數(shù)據(jù)集和更多的問(wèn)題中去。對(duì)于未來(lái)我認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)會(huì)走的越來(lái)越近，統(tǒng)計(jì)學(xué)家會(huì)使用越來(lái)越大規(guī)模的計(jì)算平臺(tái)，計(jì)算機(jī)科學(xué)家也會(huì)越來(lái)越多的學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)理論來(lái)指導(dǎo)他們的數(shù)據(jù)分析。在未來(lái)這個(gè)以數(shù)據(jù)和電子設(shè)備驅(qū)動(dòng)的時(shí)代，統(tǒng)計(jì)學(xué)必然會(huì)發(fā)揮越來(lái)越大的作用。