吳南 張?jiān)獜?qiáng) 王連雷 趙森 林茂 王升儒 林莞鋒 王以朋沈建雄 吳志宏 邱貴興 仉建國(guó)**

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730；2.北京市骨骼畸形遺傳學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院骨科研究中心，北京 100730；4.；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730；5.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，北京 100730）

先天性脊柱側(cè)凸（congenital scoliosis,CS）是由于椎體結(jié)構(gòu)發(fā)育異常導(dǎo)致冠狀位彎曲超過(guò)10°的脊柱三維畸形[1,2]。CS 常合并肋骨及胸廓畸形，影響患者外觀的同時(shí)導(dǎo)致不可逆的肺功能損害[3,4]。同時(shí)，臨床上可以觀察到CS 患者伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形，包括脊髓、心臟、腎臟、消化道系統(tǒng)等[5]。既往回顧性研究中統(tǒng)計(jì)CS 患者合并其他系統(tǒng)先天性缺陷發(fā)生率為40%～66%[3,4,6-8]。目前關(guān)于CS 伴發(fā)畸形的報(bào)道多局限于椎管內(nèi)畸形和心臟畸形的發(fā)生率和分類情況，且研究報(bào)道的伴發(fā)畸形發(fā)生率差異較大。因此，本研究通過(guò)對(duì)CS 合并其他系統(tǒng)畸形臨床特點(diǎn)進(jìn)行全面的回顧性分析，探討各系統(tǒng)伴發(fā)畸形之間可能的內(nèi)在聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2016 年1 月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科住院手術(shù)矯形治療的先天性脊柱側(cè)凸患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CS手術(shù)適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)；②非翻修患者；③病歷及影像學(xué)資料完整，隨訪時(shí)間至少12個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①特發(fā)性脊柱側(cè)凸；②神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)凸；③綜合征性脊柱側(cè)凸；④神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)凸；⑤脊柱腫瘤。

最終入組先天性脊柱側(cè)凸患者213 例，男89 例，女124 例，年齡2～37 歲，平均（10.4±6.2）歲。體重指數(shù)（body mass index,BMI）為（18.6±4.3）kg/m2。

1.2 臨床觀察指標(biāo)

整理入組患者病歷資料，包括病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。所有患者均行全脊柱正側(cè)位線片、CT及MRI 檢查（矢狀面、冠狀面及橫斷面）。根據(jù)全脊柱正側(cè)位X 線片和CT+三維重建確定患者椎體畸形及有無(wú)肋骨畸形，全脊柱MRI 觀察患者是否合并椎管內(nèi)畸形。所有患者均行肺功能檢查、超聲心動(dòng)圖及腹部泌尿系超聲，了解患者肺功能、心血管系統(tǒng)、腹部/胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)畸形情況。

1.3 畸形分類

1.3.1 椎體及肋骨畸形：根據(jù)Hedequist 和Winter等[9,10]提出的脊柱椎體畸形分型進(jìn)行分類：①形成障礙，包括完全分節(jié)半椎體、蝴蝶椎、楔形椎等；②分節(jié)不良，包括阻滯椎及椎體間骨橋等；③混合型，同時(shí)合并有以上兩種椎體畸形。根據(jù)Tsirikos 等[3]方法確定患者是否合并肋骨畸形，肋骨畸形包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常，數(shù)量異常為多肋、少肋；結(jié)構(gòu)異常包括并肋、分叉及不規(guī)則肋等。

1.3.2 伴發(fā)畸形：對(duì)于椎管內(nèi)畸形，本研究使用了目前臨床上常用的一些分類名稱，包括脊髓縱裂、脊髓空洞、脊髓拴系及低位脊髓（L2-L3 椎間隙水平以下）、脊膜膨出等。同時(shí)合并多種椎管內(nèi)畸形時(shí)，分別統(tǒng)計(jì)。記錄所有患者肺功能、心血管系統(tǒng)、腹部/胃腸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)及眼部畸形情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；對(duì)伴發(fā)畸形的發(fā)生率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CS椎體畸形和伴發(fā)畸形分布情況

入組的213 例CS 患者中，椎體形成障礙54 例（25.4%），分節(jié)不良25 例（11.7%），混合型134 例（62.9%）。

68例（31.9%）CS患者合并椎管內(nèi)畸形，在合并其他系畸形（不包括肋骨畸形）中發(fā)生率最高。其他伴發(fā)畸形依次包括：31 例（14.6%）心臟畸形，15 例（7.0%）腹部/胃腸道畸形，13 例（6.1%）泌尿系統(tǒng)畸形，9 例（4.2%）骨骼肌肉畸形，3 例（1.4%）眼部畸形。CS椎體畸形和伴發(fā)畸形分布情況見(jiàn)表1。

2.2 CS合并椎管內(nèi)畸形臨床特點(diǎn)

CS 合并椎管內(nèi)畸形患者臨床特點(diǎn)見(jiàn)表2。女性CS合并椎管內(nèi)畸形發(fā)生率顯著高于男性（P=0.017），CS合并椎管內(nèi)畸形與患者年齡及BMI無(wú)關(guān)。不同類型CS 中椎管內(nèi)畸形發(fā)生率有顯著差異（P＜0.001），分節(jié)不良型CS患者合并椎管內(nèi)畸形發(fā)生率（72.0%），明顯高于形成障礙型(16.7%，P=0.01)和混合型（30.60%，P=0.01）。

表1 CS椎體畸形和伴發(fā)畸形分布情況

表2 CS合并椎管內(nèi)畸形的臨床特點(diǎn)

CS 合并椎管內(nèi)畸形患者中更易發(fā)生肋骨畸形（P＜0.001）；然而，在主彎Cobb角、肺功能及是否合并其他系統(tǒng)畸形的發(fā)生率上，CS 合并椎管內(nèi)畸形患者未見(jiàn)明顯差異（表2）。CS 合并椎管內(nèi)P 畸形患者分布特點(diǎn)見(jiàn)表3，其中脊髓縱裂最常見(jiàn)，共42 例（61.8%），其他包括脊髓空洞29例（42.6%），脊髓拴系15例（22.1%），低位脊髓8例（11.8%）等。

2.3 CS合并其他系統(tǒng)伴發(fā)畸形特點(diǎn)

CS 合并心臟畸形中發(fā)生率最高的為瓣膜畸形（16例，51.6%），其次為房間隔缺損（6例，19.4%）和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（4例，12.9%）。CS合并腹部/胃腸道畸形發(fā)生率依次是腹股溝疝、副脾及肛門閉鎖。CS 伴發(fā)泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)及眼部畸形臨床分布見(jiàn)表3。

3 討論

先天性脊柱側(cè)凸是由于胚胎期椎體發(fā)育異常導(dǎo)致的脊柱畸形，其在新生兒中發(fā)生率為0.5～1/1000[11,12]。CS主要表現(xiàn)為脊柱側(cè)凸，伴有不同程度的椎體形態(tài)或數(shù)量異常。經(jīng)典CS分型主要依據(jù)椎體形態(tài)及發(fā)育異常的特點(diǎn)將其分為三型：Ⅰ型為椎體形成障礙（椎體畸形表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)椎體的部分或完全形成障礙，如半椎體、蝴蝶椎或楔形椎等）；Ⅱ型為椎體分節(jié)不良型（椎體畸形表現(xiàn)為2個(gè)椎體或多個(gè)椎體間的部分或完全分節(jié)障礙，如骨橋形成、阻滯椎等）；Ⅲ型為混合型，同時(shí)伴有Ⅰ型和Ⅱ型椎體畸形[10]。遺傳因素是CS 的重要病因，CS 有明顯的家族聚集傾向[13]。隨著基因檢測(cè)、測(cè)序技術(shù)及研究理念的更新進(jìn)步，越來(lái)多的基因被認(rèn)為可能是CS 的致病基因，包括TBX6，DLL3，MESP2，LFNG，HES7等基因[12]。我們前期研究成果提出TBX6基因?qū)е翪S 的復(fù)合雜合遺傳模式（罕見(jiàn)CNV 或TBX6基因無(wú)效突變+常見(jiàn)SNP），即TBX6基因的無(wú)效突變需要聯(lián)合其亞效等位基因（T-C-A）來(lái)共同致病[14]。通過(guò)“表型-基因型”關(guān)聯(lián)分析，我們證實(shí)TBX6相關(guān)性先天性脊柱側(cè)凸（TBX6-associated congenital scoliosis,TACS）患者臨床表型出現(xiàn)更早，椎體畸形主要特征性表現(xiàn)為脊柱下半段半椎體或蝴蝶椎。上述結(jié)果得到了美國(guó)及日本多中心多人種的獨(dú)立驗(yàn)證[15]。我們通過(guò)雜交建立Tbx6復(fù)合突變的小鼠模型（Tbx6-/mh），小鼠模型中發(fā)現(xiàn)椎體畸形，同樣集中在小鼠脊柱下半段[16]。TBX6基因復(fù)合雜合遺傳模型可以解釋約10%的CS病因。臨床上椎體畸形可以作為CS 獨(dú)立的畸形存在，同時(shí)也可能合并其他系統(tǒng)畸形（心臟、泌尿系、脊髓等）。此外，也有國(guó)外研究報(bào)道了CS可作為一些綜合征的部分表現(xiàn)而存在，主要包括：Klippel-Feil綜合征、VACTERL綜合征（V：脊柱或血管畸形，A：肛門閉鎖，C：心臟畸形，TE：氣管食道瘺，R：腎臟系統(tǒng)及橈骨畸形，L：肢端畸形）以及脊柱胸廓發(fā)育不全[11,17,18]。

表3 CS合并其他系統(tǒng)伴發(fā)畸形的臨床分布特點(diǎn)

既往研究報(bào)道CS患者合并椎管內(nèi)畸形發(fā)生率在15%～43%之間[6,19,20]，本研究中，68 例（31.9%）CS 患者合并椎管內(nèi)畸形。Bradford 等和Basu等對(duì)各自CS隊(duì)列進(jìn)行回顧性分析，分別發(fā)現(xiàn)38.1%和37.3%的CS患者合并椎管內(nèi)畸形，發(fā)病率依次均為脊髓拴系、脊髓縱裂及脊髓空洞[20,21]。本研究納入CS 合并椎管內(nèi)畸形中，脊髓縱裂最常見(jiàn)，共42例（61.8%），其他包括脊髓空洞29 例（42.6%），脊髓拴系15 例（22.1%），低位脊髓8 例（11.8%），上述結(jié)果與Shen 等[6]的回顧性分析結(jié)果類似。Furdock 等在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)42%CS患者合并椎管內(nèi)畸形，其中最常見(jiàn)的為脊髓空洞，其他依次包括脊髓拴系、低位圓錐及Chiari 畸形[22]。我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)女性、椎體分節(jié)不良的CS 患者及伴有肋骨畸形的患者更易合并椎管內(nèi)畸形，而患者年齡、肺功能、主彎Cobb 角與椎管內(nèi)畸形發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)。因此，我們認(rèn)為術(shù)前應(yīng)對(duì)所有CS 患者常規(guī)進(jìn)行全脊柱MR檢查，全面評(píng)估CS患者椎管內(nèi)畸形情況，指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，CS 患者除椎管內(nèi)畸形外可伴發(fā)心臟、腹部/胃腸道、泌尿系統(tǒng)等其他系統(tǒng)畸形。既往CS合并心臟畸形的研究中，Perez-Caballero 等[23]總結(jié)87 例CS 手術(shù)患者資料，報(bào)道18 例（20.7%）合并心臟畸形，發(fā)生率最高的是室間隔缺損，其次是房間隔缺損。本研究中CS合并心臟畸形中近一半為瓣膜畸形（16 例，51.6%），其他依次為房間隔缺損（6 例，19.4%）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（4例，12.9%）、心室擴(kuò)張（3例，9.7%）和室間隔缺損（2例，6.5%）。

既往國(guó)外回顧性研究報(bào)道15.1%的CS 合并消化道畸形，分別為先天性肛門閉鎖、腹壁疝、食道閉鎖[8]。Shen等研究發(fā)現(xiàn)僅有5.3%的CS患者合并消化系統(tǒng)畸形，其中包括脾大、副脾、肛門閉鎖等。與Shen等研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)15例（7.0%）CS合并腹部/胃腸道畸形，依次包括腹股溝疝、副脾、肛門閉鎖及膽道閉鎖。

CS 患者在泌尿系統(tǒng)方面也常伴發(fā)畸形[24]。本研究中13例（6.1%）合并泌尿系畸形，包括腎囊腫、異位腎、孤立腎、隱睪等。

CS 患者除脊柱椎體畸形外，可合并其他骨骼畸形。Beals 等[8]統(tǒng)計(jì)顯示35.3%CS 患者合并其他骨骼肌肉系統(tǒng)畸形，其中包括上、下肢發(fā)育不全、Sprengel畸形及先天髖關(guān)節(jié)脫位等。而Shen 等[6]總結(jié)發(fā)現(xiàn)4.9%CS患者合并其他骨骼肌肉畸形。本研究有9例CS患者合并骨骼肌肉畸形，包括手足畸形、雙下肢不等長(zhǎng)及先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良各3例。

此外，我們報(bào)道了3例（1.4%）CS合并眼部畸形，其中包括2例斜視和1例眼瞼下垂。因此，對(duì)CS患者術(shù)前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的病史采集及查體，同時(shí)超聲心動(dòng)圖、腹部超聲、泌尿系超聲等檢查是必要的，有助于臨床上了解CS患者的伴發(fā)畸形情況。

本研究對(duì)CS 患者伴發(fā)畸形僅進(jìn)行了橫斷面分析，是研究的不足之處。同時(shí)研究病例都是基于入院治療的手術(shù)矯形患者，不包括保守治療患者。以后將進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量、連續(xù)病例的回顧性研究。

綜上所述，CS 患者常伴發(fā)脊髓、心臟、泌尿系統(tǒng)及骨骼肌肉等其他系統(tǒng)畸形，31.9%的CS患者合并椎管內(nèi)畸形，并以脊髓縱裂最常見(jiàn)；椎體分節(jié)不良的CS患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)合并椎管內(nèi)畸形。CS在臨床上具有發(fā)展快、致畸重、多伴發(fā)其他系統(tǒng)畸形等特點(diǎn)，如未及時(shí)干預(yù)治療，進(jìn)一步會(huì)致殘致癱，嚴(yán)重影響患者生活水平。因此，對(duì)所有CS 患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行全脊柱MRI 檢查，此外，超聲心動(dòng)圖、腹部超聲、泌尿系統(tǒng)超聲等檢查也是必要的，有助于全面系統(tǒng)地評(píng)估CS 患者伴發(fā)畸形情況，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)。