林文利

陜西省商洛市中心醫(yī)院中心ICU(商洛726000)

持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(Continuols veno-renous，CVVH) 是一種可長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)進(jìn)行治療的腎替代療法，廣泛應(yīng)用于腎衰竭、中毒及重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)等重癥監(jiān)護(hù)室急需接受搶救治療的患者[1]。然該項(xiàng)治療的順利實(shí)施需依賴于高效的抗凝方案，尤其對(duì)于存在高危出血或活動(dòng)性出血危險(xiǎn)的危重癥患者。若抗凝劑選擇失誤，將會(huì)誘發(fā)或加重出血，甚至威脅到患者生命安全。本研究就局部枸櫞酸、局部阿加曲班及局部肝素鈉3種抗凝方案在ICU中SAP患者血液濾過中的有效性及安全性進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2012年6月至2017年6月入住本院ICU的SAP患者117，均符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中SAP的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且經(jīng)胰腺CT確診存在不同程度胰腺組織水腫壞死。采用隨機(jī)信封抽簽將其均分為3組，其中A組39例(男23例，女16例)，年齡42～76歲，平均(57.736.82)歲；酒精性SAP14例，膽源性SAP19例，暴飲暴食4例，其它原因2例。B組39例(男21例，女18例)，年齡40～75歲，平均(57.486.91)歲；酒精性SAP16例，膽源性SAP17例，暴飲暴食5例，其它原因1例。C組39例(男23例，女16例)，年齡41～77歲，平均(57.556.93)歲；酒精性SAP15例，膽源性SAP19例，暴飲暴食4例，其它原因1例?；颊呔霞{入標(biāo)準(zhǔn)：心肝功能正常者；無凝血功能障礙者。也符合排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期者；存在藥物過敏史者，不愿參與此研究者。三組患者性別、年齡及病因方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 血液濾過方案:三組患者均通過在股靜脈部位留置單針頭的雙腔導(dǎo)管而建立血管通路，而進(jìn)行CVVH治療。所用濾器均為一次性，依據(jù)具體情況將血流量設(shè)定為150～200 ml/min，同時(shí)依據(jù)患者病情將置換液的流動(dòng)速度設(shè)定在2000～4000 ml/h，維持8～12 h。在使用濾器和血路器之前，應(yīng)用肝素鹽水對(duì)其進(jìn)行充分的預(yù)沖、浸泡。本研究中患者均使用日本TR-8000東麗血濾機(jī)、德國(guó)費(fèi)森尤斯F6型血濾器進(jìn)行治療。

2.2 抗凝方案：A組接受局部肝素進(jìn)行抗凝處理：開始血濾治療時(shí)，從患者動(dòng)脈端輸入肝素鈉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H32026497)，劑量首次為0.5～1 mg/kg，追加時(shí)為0.05～0.1 mg/(kg·h)；與此同時(shí)根據(jù)1 mg魚精蛋白(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020515)中和100 U肝素的標(biāo)準(zhǔn)，在靜脈端輸入魚精蛋白中和肝素。B組接受局部阿加曲班(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918)實(shí)施抗凝處理：10 mg阿加曲班加入10 ml生理鹽水中進(jìn)行稀釋后動(dòng)脈推注，首劑量為40～100 μg/(kg·h)，追加時(shí)為0.2～1 μg/(kg·min)，治療結(jié)束前0.5 h時(shí)停止輸注。治療開始后進(jìn)行常規(guī)凝血檢查，確定活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)是否在50～100 s范圍內(nèi)，一次來調(diào)節(jié)阿加曲班輸注速率。C組使用枸櫞酸鈉進(jìn)行局部抗凝處理：由動(dòng)脈端輸入枸櫞酸鈉溶液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20045612)，其濃度為4.0 mmol/L，輸注速率為180 ml/h，同時(shí)從靜脈端以5.5 mmol/h的速率泵入10%的葡萄糖酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H10910036)溶液。開始CVVH之前及開始后每隔2～4 h測(cè)量患者動(dòng)脈血?dú)饧把邂}含量，從而及時(shí)調(diào)整枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸入劑量及流速。

3 觀察指標(biāo) ①依據(jù)三組患者急性生理及慢性健康(APACHE Ⅱ)評(píng)分將其分為0～19、20 ～29、 30 ～ 39 和≥40分小組，統(tǒng)計(jì)各小組患者抗凝劑劑量；②治療前及治療8 h、24 h后對(duì)三組患者血小板(PLT)進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算其下降幅度；③檢測(cè)治療前、治療后2 h、6 h、9 h、治療結(jié)束前1 h及治療結(jié)束1 h時(shí)三組部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。④ 治療前后分別檢測(cè)三組腎功能[血肌酐(Scr)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)]及血清炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-(TNF-)、白介素-6(IL-6)]。

結(jié)果

1 三組抗凝劑用量間相關(guān)性 見表1。A組和B組APACHE Ⅱ評(píng)分與抗凝劑用量間呈明顯負(fù)相關(guān)，即隨著APACHE Ⅱ評(píng)分越高則抗凝劑用量逐漸較少，而兩組中APACHE Ⅱ評(píng)分30～39分和40～59分患者所用抗凝劑劑量均明顯少于30分以下患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而C組APACHE Ⅱ評(píng)分與抗凝劑用量間無相關(guān)性，不同評(píng)分患者間所用抗凝劑劑量間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 三組患者APACHE Ⅱ評(píng)分者在治療過程中所用抗凝劑量間比較[μg/(kg·min)]

注：與0～19分相比，*P<0.05；與20～29分相比，#P<0.05

2 三組患者PLT下降情況對(duì)比 見表2。本研究中三組在24 h觀察期內(nèi)均有患者PLT數(shù)量出現(xiàn)不同程度下降，其中A組35例，B組27例，C組21例。而隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，三組患者中PLT下降10%～30%者人數(shù)均明顯減少；且在治療開始8 h內(nèi)，C組患者中PLT下降10%～30%人數(shù)及24 h內(nèi)PLT下降30%～50%人數(shù)均明顯少于A組和B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；此外，甚至在A組中出現(xiàn)1例在治療24 h內(nèi)PLT下降了50%以上。

表2 三組患者治療不同時(shí)期內(nèi)PLT下降情況對(duì)比[例(%)]

注：三組患者相比，*P<0.05

3 三組患者APTT變化情況對(duì)比 見表3。治療前，三組APTT間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1 h至治療結(jié)束前1 h APTT均明顯延長(zhǎng)，均達(dá)到良好的抗凝治療效果，且不同治療時(shí)間點(diǎn)三組APTT延長(zhǎng)時(shí)間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。C組治療結(jié)束后1 h時(shí)APTT即可基本恢復(fù)到治療前水平(P>0.05)，B組APTT仍略高約治療前(P>0.05)，而A組仍明顯高于治療前(P<0.05)，三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 三組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)APTT變化情況比較(s)

注：與治療前相比，*P<0.05；與A組相比，#P<0.05；與B組相比，△P<0.05

4 腎功能及血清炎癥因子水平變化情況 見表4。治療前，三組腎功能指標(biāo)及血清炎癥因子水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，三組腎功能指標(biāo)Scr分泌明顯增加，AST活性明顯降低，炎癥因子TNF-及IL-6水平明顯下降，而B組、C組上述腎功能指標(biāo)及炎癥因子水平均明顯優(yōu)于A組， C組明顯優(yōu)于B組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 三組患者治療前后腎功能及血清炎癥因子水平變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

討論

SAP屬于急性胰腺炎(AP)的特殊類型，是具有病情兇險(xiǎn)復(fù)雜、并發(fā)癥多、病死率高等臨床特征的危重癥。目前關(guān)于SAP發(fā)病機(jī)制，國(guó)內(nèi)外存在多種學(xué)說[3]，其中研究最多、易被接受的主要為細(xì)胞因子學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為細(xì)胞因子在SAP引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。SAP患者中炎癥性細(xì)胞因子相互作用，可誘發(fā)血管滲漏及多臟器功能障礙等疾病發(fā)生。SAP體內(nèi)病變的胰腺組織屬于炎癥性刺激物，可通過激活巨噬細(xì)胞，加速炎癥介質(zhì)合成及分泌，使得機(jī)體免疫功能及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)發(fā)生紊亂；后者通過“扳機(jī)效應(yīng)”，引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)。

我國(guó)對(duì)于SAP的治療主要采用手術(shù)及非手術(shù)雙重方式，同時(shí)可兼顧個(gè)體化綜合治療。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)，在SAP發(fā)病早期采用手術(shù)治療對(duì)于病情控制效果欠佳，分析原因可能為常規(guī)手術(shù)治療難以迅速改善患者炎癥癥狀，從而在炎癥刺激下，誘發(fā)患者出現(xiàn)多器官功能衰竭[4]。CVVH是臨床中廣泛應(yīng)用的血液凈化方式，具有濾過效率高，對(duì)機(jī)體微環(huán)境影響小等優(yōu)勢(shì)，可通過迅速降低SAP患者體內(nèi)血胰酶含量，緩解其對(duì)機(jī)體組織器官的損傷；并且該方式可清除機(jī)體內(nèi)小分子物質(zhì)及部分炎癥因子，從而有效阻斷機(jī)體內(nèi)炎癥的連鎖反應(yīng)，降低SIRS發(fā)生率，進(jìn)而預(yù)防多器官功能障礙綜合征的發(fā)生，降低病死率。合理的抗凝劑種類及劑量是確保良好抗凝效果，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)，保證CVVH順利進(jìn)行的關(guān)鍵因素[5]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組和B組APACHE Ⅱ評(píng)分與抗凝劑用量間呈明顯負(fù)相關(guān)，而兩組組中APACHE Ⅱ評(píng)分30～39分和40～59分患者所用抗凝劑劑量均明顯少于30分以下患者；而C組患者APACHE Ⅱ評(píng)分與抗凝劑用量間無相關(guān)性，提示，APACHE Ⅱ評(píng)分可用于指導(dǎo)肝素及阿加曲班在ICU重癥SAP患者中的應(yīng)用劑量，以期獲得更好的治療效果，該結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道相吻合[6]。三組在24 h觀察期內(nèi)均有患者PLT數(shù)量出現(xiàn)不同程度下降，其中A組35例，B組27例，C組21例。而隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，三組患者中PLT下降10%～30%者人數(shù)均明顯減少，表明，CVVH治療過程中，三種抗凝劑均對(duì)PLT產(chǎn)生不同程度影響，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血功能障礙。在治療開始8 h內(nèi)，C組患者中PLT下降10%～30%人數(shù)及24 h內(nèi)PLT下降30%～50%人數(shù)均明顯少于A組和B組；甚至在A組中出現(xiàn)1例在治療24 h內(nèi)PLT下降了50%以上，提示，肝素在可明顯提高PLT減少癥的發(fā)病率，相對(duì)于普通肝素及阿加曲班，枸櫞酸對(duì)PLT影響較小，具有更高的安全性。治療1 h至治療結(jié)束前1h APTT均明顯延長(zhǎng)，均達(dá)到良好的抗凝治療效果，且不同治療時(shí)間點(diǎn)三組APTT延長(zhǎng)時(shí)間間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組治療結(jié)束后1 h時(shí)APTT即可基本恢復(fù)到治療前水平，B組APTT仍略高約治療前，而A組仍明顯高于治療前，三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，因阿加曲班可與已成型的凝血塊結(jié)合，在血液凈化中可起到穩(wěn)定的抗凝功效，這與該研究結(jié)果相似[7]；因枸櫞酸具有抗鈣離子功效，因此其對(duì)對(duì)凝血途徑影響相對(duì)更小。治療后，三組腎功能指標(biāo)Scr分泌明顯增加，AST活性明顯降低，炎癥因子TNF-及IL-6水平明顯下降，而B組、C組上述腎功能指標(biāo)及炎癥因子水平均明顯優(yōu)于A組， C組明顯優(yōu)于B組。提示，三種抗凝機(jī)制在SAP患者實(shí)施CVVH治療過程中均可明顯改善患者腎功能、清除炎癥介質(zhì)，控制病情進(jìn)展，預(yù)防患者腎臟進(jìn)一步損傷。

肝素可通過增強(qiáng)AT-Ⅲ活性，從而發(fā)揮抗凝功效。研究表明，該類抗凝劑可通過抑制內(nèi)毒素引發(fā)的促炎因子合成分泌，降低粘附因子表達(dá)，從而下調(diào)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生等途徑，發(fā)揮抗炎作用[8]。阿加曲班是一種能與凝血酶發(fā)生可逆性結(jié)合的凝血酶抑制劑。凝血酶具有促進(jìn)白細(xì)胞趨化功效，可通過促進(jìn)炎癥黏度分子P/E-選擇素表達(dá)等途徑，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)；或者通過與PLT表明受體結(jié)合，促進(jìn)血小板活化。阿加曲班對(duì)凝血酶具有高效抑制作用，因而可通過抑制了其介導(dǎo)的上述反應(yīng)，發(fā)揮良好的抗炎及改善血管內(nèi)皮的功效[9]。枸櫞酸是通過與血液中Ca2+螯合，降低血液中Ca2+濃度，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，及通過抑制機(jī)體補(bǔ)提激活途徑，改善生物膜相容性，從而達(dá)到抗凝效果的理想型體外循環(huán)抗凝劑。余姚鳳等研究指出，枸櫞酸可通過降低血液中Ca2+濃度，是膜介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)下調(diào)表達(dá)，通過降低炎癥細(xì)胞因子分泌量，緩解機(jī)體全身炎癥反應(yīng)[10]。

綜上所述，ASP患者在進(jìn)行CVVH治療過程中，應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝技術(shù)可更好的改善腎功能、抑制炎癥反應(yīng)，獲得更好的抗凝效果，為理想的抗凝技術(shù)。