張 靜，沈斯瑤

西安市第五醫(yī)院(西安 710082)

原發(fā)性干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于女性，且患者多集中于20～50歲年齡層[1]。據(jù)報(bào)道[2]，本病的人群發(fā)病率約0.3%～0.8%，患者臨床表現(xiàn)為口干、口臭、眼干、唾液腺腫大等，目前原發(fā)性干燥綜合征的常規(guī)治療以免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為主，但效果并不理想[3]。艾拉莫德是新型類風(fēng)濕性藥物，有利于減少淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可通過(guò)對(duì)免疫指標(biāo)的改善抑制免疫球蛋白G的產(chǎn)生，但目前，艾拉莫德片的臨床適應(yīng)證中，并不包括原發(fā)性干燥綜合征，多用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[4]，有關(guān)艾拉莫德片治療原發(fā)性干燥綜合征的有效性、安全性及可能機(jī)制的研究均較為缺乏。本文以2016年7月至2018年7月收治的原發(fā)性干燥綜合征患者86例展開分析，觀察艾拉莫德治療干燥綜合征的療效及其可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例收集時(shí)間為2016年7月至2018年7月，共入選原發(fā)性干燥綜合征患者86例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，各43例。治療組男11例、女32例；年齡26～63歲，平均(40.35±9.41)歲；病程1～4年，平均(2.31±0.61)年；首發(fā)癥狀：眼干20例、口干16例、腰痛7例。對(duì)照組男14例、女29例；年齡24～61歲，平均(41.03±10.01)歲；病程1～3年，平均(2.20±0.52)年；首發(fā)癥狀：眼干17例、口干18例、腰痛8例。兩組性別、年齡、病程、首發(fā)癥狀的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(EULAR sjogren's syndrome patients reported index，ESSPRI)>5分；③干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(EULAR Sjogren's syndrome disease activity index, ESSDAI)>8分；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶<1.5倍正常上限，血肌酐處于正常水平；⑤血小板計(jì)數(shù)≤80×109/L；⑥免疫球蛋白≥16 g/L；⑦Schirmer試驗(yàn)(淚液分泌試驗(yàn))陽(yáng)性(<5 mm/5 min)；⑧干燥綜合征目前尚不屬于艾拉莫德的適應(yīng)證，故已事先交代治療風(fēng)險(xiǎn)，患者知情后簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前6個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；②類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他免疫系統(tǒng)疾病者；③伴嚴(yán)重心腦血管、血液系統(tǒng)疾患者；④曾接受頭頸部放射治療患者；⑤有過(guò)抗抑郁及副交感神經(jīng)興奮藥物應(yīng)用史者；⑥伴結(jié)節(jié)病、糖尿病、慢性感染性疾病者；⑦有移植排斥反應(yīng)者；⑧妊娠與哺乳期女性；⑨對(duì)治療藥物過(guò)敏者；⑩患消化性潰瘍或有消化性潰瘍既往史者。

2 治療方法

2. 1 對(duì)照組：采用甲潑尼龍片聯(lián)合硫酸羥氯喹片(批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g×14 )進(jìn)行治療,①甲潑尼龍片：口服，8 mg/次，晨起頓服，1次/d；②硫酸羥氯喹片：口服，0.2 g/次，2次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

2.2 治療組：采用甲潑尼龍片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格:4 mg×12片×2板)聯(lián)合艾拉莫德片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg)進(jìn)行治療：①甲潑尼龍片：口服，8 mg/次，晨起頓服，1次/d；②艾拉莫德片：口服，25 mg/次，2次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

3.1 血清學(xué)指標(biāo)：分別于兩組治療前與治療3個(gè)月后采集5 ml空腹肘靜脈血，用離心機(jī)(購(gòu)自德國(guó)HERMLE公司，型號(hào)Z206A)在1500 r/min速度下離心30 min，留取上層清液。采用魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)；免疫比濁法測(cè)定類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor, RF)水平；速率散射比濁法測(cè)定免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自寧波醫(yī)杰生物科技有限公司。應(yīng)用全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)(Blood platelet, PLT)。另采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者外周血的CD19+CD27+B細(xì)胞的百分率。

3.2 量表與試驗(yàn)評(píng)估：分別于兩組治療前與治療3個(gè)月后進(jìn)行ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分、Schirmeri試驗(yàn)及及唾液流率的測(cè)評(píng)。①ESSPRI評(píng)分[6]：包括干燥癥狀、疼痛、軀體疲勞、精神疲倦4個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)0～10分，分值越高，干燥程度越嚴(yán)重；②ESSDAI評(píng)分[7]：共分為3個(gè)等級(jí)，0～4分為輕度，5～13分為中度，>14分為重度;③Schirmeri試驗(yàn)[8]：將淚液檢測(cè)濾紙條(購(gòu)自天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)置于下瞼緣外側(cè)1/3，記錄濾紙條的5 min浸潤(rùn)長(zhǎng)度。以≤5 mm/5 min為陽(yáng)性；④唾液流率[9]：采用咀嚼刺激法測(cè)定唾液流率。以上測(cè)評(píng)均由同一位?？漆t(yī)師完成。

3.3 不良反應(yīng)： 兩組治療過(guò)程中定期進(jìn)行肝腎功能檢測(cè)并密切留意以及詢問(wèn)患者主訴，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算總發(fā)生率。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后患者口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀消失或明顯改善，生化指標(biāo)恢復(fù)正常，Schirmer試驗(yàn)值>7 mm/5 min；好轉(zhuǎn)：治療后患者口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀得到改善，生化指標(biāo)恢復(fù)有所改善但未達(dá)正常范圍，Schirmer試驗(yàn)值> 4 mm/5 min；無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/該組總例數(shù)×100%。

結(jié)果

1 兩組治療前與治療3個(gè)月的血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療3個(gè)月的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B細(xì)胞百分率均顯著降低，PLT則較治療前顯著升高(P<0.05)。治療組治療3個(gè)月后的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B細(xì)胞百分率與同期對(duì)照組相比顯著更低、PLT則顯著更高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前與治療3個(gè)月的血清學(xué)指標(biāo)比較

2 兩組治療前與治療3個(gè)月的量表與試驗(yàn)評(píng)估比較 與治療前比較，兩組治療3個(gè)月的ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分均顯著降低，Schirmeri試驗(yàn)值與唾液流率則較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療3個(gè)月后的ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分與同期對(duì)照組相比明顯更低、Schirmeri試驗(yàn)值與唾液流率則明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前與治療3個(gè)月的量表與試驗(yàn)評(píng)估比較

3 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較 治療組治療期間出現(xiàn)4例胃腸道不適、1例皮疹、1例瘙癢，1例白細(xì)胞下降，總發(fā)生率16.27%(7/43)；對(duì)照組出現(xiàn)3例胃腸道不適、2例肝功能異常、1例皮疹，總發(fā)生率13.95%(6/43)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.091，P=0.763>0.05)。

4 臨床療效的比較 治療組顯效31例、好轉(zhuǎn)8例、無(wú)效4例，總有效率90.70%(39/43)；對(duì)照組顯效25例、好轉(zhuǎn)7例、無(wú)效11例，總有效率74.42%(32/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.957，P<0.05)。

討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[10]，多種致病因素作用下，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞及體液免疫發(fā)生異常，致使淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腺泡上皮細(xì)胞及唾液腺導(dǎo)管，引發(fā)腺體纖維化、淚腺與唾液腺病變，是原發(fā)性干燥綜合征的主要發(fā)病機(jī)制，免疫在該過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，故臨床治療也應(yīng)從改善免疫機(jī)能入手。

本研究治療組采用艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍進(jìn)行治療，并以常規(guī)甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹作為對(duì)照，結(jié)果顯示，治療組總有效率達(dá)90.70%，顯著高于對(duì)照組74.42%，收效更佳，證實(shí)了艾拉莫德在原發(fā)性干燥綜合征臨床治療中的有效性。

硫酸羥氯喹最早于上世紀(jì)九十年代應(yīng)用于干燥綜合征患者，可改善患者口眼干燥、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等癥狀，降低免疫球蛋白G水平，增大唾液流率[11]。甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹對(duì)免疫反應(yīng)的抑制是非特異性的，且對(duì)于干燥綜合征的頑固性并發(fā)癥及血小板計(jì)數(shù)減少，效果并不滿意。另外為了防止不良反應(yīng)，劑量較小，故通常難以取得理想效果。艾拉莫德是目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要治療藥物之一，是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，含選擇性抑制環(huán)氧化酶，可抑制前列腺素與緩激肽產(chǎn)生，抑制抗原特異性B細(xì)胞增殖，從而減輕淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)[12]，艾拉莫德可促進(jìn)成骨細(xì)胞增生、抑制滑膜成纖維細(xì)胞因子分泌，緩解患者病情，促進(jìn)ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分、免疫球蛋白G、類風(fēng)濕因子的下降，并提高血小板計(jì)數(shù)、Schirmeri試驗(yàn)值與唾液流率。

研究稱[13]，原發(fā)性干燥綜合征的病程進(jìn)展過(guò)程中涉及B細(xì)胞克隆性增生，且B細(xì)胞介導(dǎo)的多種細(xì)胞因子在疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，降低B細(xì)胞活性、抑制免疫球蛋白產(chǎn)生成為減輕臟器損傷、緩解病情進(jìn)展的關(guān)鍵。已有證據(jù)表明[14]，艾拉莫德可通過(guò)對(duì)B細(xì)胞的抑制作用減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的免疫反應(yīng)，使患者受益，但艾拉莫德對(duì)原發(fā)性干燥綜合征患者的治療作用是否是通過(guò)對(duì)B細(xì)胞的抑制作用則尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本研究中，兩組經(jīng)治療3個(gè)月后的CD19+CD27+B細(xì)胞百分率均較治療前明顯降低，同時(shí)治療組的下降幅度更大，故可認(rèn)為艾拉莫德對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的治療作用也是通過(guò)對(duì)B細(xì)胞的抑制作用實(shí)現(xiàn)的，但具體的作用機(jī)制及所涉及的相關(guān)通路則有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。王雪[15]的研究證實(shí)，艾拉莫德可有效抑制B細(xì)胞活化，通過(guò)抑制B細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子的方式抑制免疫球蛋白G的產(chǎn)生與腺體浸潤(rùn)，來(lái)減小免疫球蛋白合成，減輕高球蛋白血癥及其相關(guān)的血管炎與臟器損害，與本研究研究基本相符。不良反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.27%與13.95%，非常接近，說(shuō)明艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍治療方案的安全性與甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹安全性相當(dāng)，患者可耐受，證實(shí)了艾拉莫德在原發(fā)性干燥綜合征臨床治療中的安全性。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍治療干燥綜合征的療效優(yōu)于甲潑尼龍聯(lián)合硫酸羥氯喹，與艾拉莫德可有效抑制B細(xì)胞活化，從而減少免疫球蛋白G分泌、減輕淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，為患者病情的緩解創(chuàng)造有利條件有關(guān)，具有較高的有效性與安全性，值得推廣。