高 潔,張 鑫,嚴(yán)雪嬌,湯 敏,范亞娟,張小玲,張東升*

(1陜西省人民醫(yī)院磁共振室,西安 710068;2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科;*通訊作者,E-mail:yunyun122424@126.com)

精神分裂癥是目前臨床發(fā)病率較高的一種精神疾病,對(duì)精神分裂癥病因的探究已經(jīng)成為了臨床醫(yī)學(xué)上一個(gè)重要的課題?；寐犑蔷穹至寻Y的核心癥狀,大約60%以上的精神分裂癥患者都伴有幻聽癥狀[1],其形成機(jī)制尚不明確。磁共振成像技術(shù)在研究精神分裂癥形成機(jī)制上具有重大的價(jià)值和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中,基于體素的形態(tài)學(xué)分析法(voxel-based morphometry,VBM)[2]可以通過(guò)自動(dòng)、全面地提取圖像中的腦組織成分(灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液)進(jìn)行客觀對(duì)比分析,從而描繪局部腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異,在發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化上具有較高的敏感性。故本研究擬通過(guò)對(duì)以幻聽為特征的精神分裂癥患者進(jìn)行VBM分析,探索伴與不伴幻聽的精神分裂癥患者的腦結(jié)構(gòu)是否存在差異,并將幻聽患者的癥狀和異常腦區(qū)的形態(tài)學(xué)指征進(jìn)行相關(guān)性分析,從腦結(jié)構(gòu)的角度探索精神分裂癥幻聽相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科收治的精神分裂癥患者,納入標(biāo)準(zhǔn)主要包括:①年齡18-45歲;②符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition, DSM-Ⅴ)精神分裂癥的確診條件;③陽(yáng)性與陰性癥狀評(píng)分量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評(píng)分≥60分;④漢族;⑤右利手;⑥順利完成磁共振所有檢查序列,且圖像質(zhì)量達(dá)標(biāo);⑦順利完成臨床精神癥狀評(píng)估;⑧沒有其他精神疾病及顱腦器質(zhì)性疾病;⑨沒有藥物依賴和濫用;⑩沒有接受電擊治療。由精神科主治或以上級(jí)別的醫(yī)師根據(jù)PANSS陽(yáng)性與陰性癥狀評(píng)分量表對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行精神癥狀評(píng)估。根據(jù)PANSS評(píng)分中的P3評(píng)分分為幻聽組(PANSS P3>分)和非幻聽組(PANSS P3≤3分)。

1.2 磁共振掃描檢查

采用3.0T GE HDxt超高場(chǎng)磁共振掃描儀、8通道相控陣頭線圈,進(jìn)行3D-T1WI、T2WI掃描,掃描全程小于20 min。掃描時(shí)囑研究對(duì)象閉目仰臥、保持全身平穩(wěn)不動(dòng)。用棉墊幫助固定頭部,以耳塞幫助降低噪音。選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線。

掃描序列包含三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列(3D-FSPGR T1WI)和快速自旋回波T2加權(quán)序列(FSE T2WI),3D-FSPGR T1WI的主要掃描參數(shù)為:TR=10 ms,TE=4.6 ms,TI=400 ms,層厚=1 mm,間隔=0 mm,視野(field of view,FOV)=180 mm×180 mm,矩陣=256×256,采集次數(shù)(NEX)=1;FSE T2WI的主要掃描參數(shù)為:TR=4 800 ms,TE=110 ms,層厚=4 mm,間隔=0 mm,FOV=240 mm×240 mm,矩陣=512×512,NEX=1次。

1.3 圖像后處理與數(shù)據(jù)分析

在Matlab 2014b上運(yùn)行SPM 12及DPABI中的VBM工具箱對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用仿射變換聯(lián)合高階非線性分割配準(zhǔn)(DARTEL)的技術(shù)對(duì)圖像進(jìn)行分割,獲得包含全腦腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)的三類圖像。采用SPM12 DPABI模塊中的兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)精神分裂癥幻聽組和非幻聽組的灰質(zhì)體積差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以年齡及被試全腦體積作為協(xié)變量減少其對(duì)大腦形態(tài)的影響,統(tǒng)計(jì)結(jié)果運(yùn)用高斯隨機(jī)場(chǎng)(Gaussian Random Fields,GRF)校正的方法行多重比較校正,要求單個(gè)體素P<0.005,校正后P<0.05。統(tǒng)計(jì)的結(jié)果在DPABI中的viewer模塊中顯示;同時(shí),采用Brodmann的52分區(qū)法確定Brodmann分區(qū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析在IBM SPSS 20.0軟件上進(jìn)行。使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述正態(tài)分布的測(cè)量數(shù)據(jù)。應(yīng)用兩樣本t檢驗(yàn)比較計(jì)量資料在各組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料在不同分組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了評(píng)價(jià)腦灰質(zhì)體積與幻聽癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性,從精神分裂癥組中選取出現(xiàn)幻聽癥狀(即PANSS P3評(píng)分>1)的患者,提取組間差異腦區(qū)的灰質(zhì)體積均值,應(yīng)用線性相關(guān)模型分析PANSS P3評(píng)分與異常腦區(qū)體積的相關(guān)性,計(jì)算每組相關(guān)的Pearson相關(guān)系數(shù),以其絕對(duì)值判斷相關(guān)性的強(qiáng)弱:R=0.01-0.2為幾乎沒有相關(guān)性;R=0.2-0.4為弱相關(guān);R=0.4-0.7為中度相關(guān);R>0.7為強(qiáng)相關(guān)[3]。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè),以P<0.05作為顯著性檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象

本研究最終納入精神分裂癥33例,幻聽組和非幻聽組分別為17例和16例,基本臨床資料見表1。精神分裂癥幻聽組和非幻聽組在文化程度、性別、病程、首發(fā)患者比例、PANSS陰性評(píng)分、氯丙嗪等效計(jì)量等參量方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),幻聽組PANSS總分、PANSS陽(yáng)性評(píng)分、PANSS一般精神評(píng)分、P3評(píng)分均顯著高于非幻聽組(均P<0.05)。

表1精神分裂癥幻聽組和非幻聽組的臨床資料

Table1Clinicaldatainschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroup

項(xiàng)目非幻聽組(n=16)幻聽組(n=17) P年齡(歲)23.88±7.5925.29±6.230.560性別(女/男) 5/11 7/100.554利手(右/左)16/017/0-受教育年限(年)12.69±3.2612.18±3.490.667病程(月) 12.25±17.54 19.18±18.120.274吸煙(是/否) 3/13 0/170.103飲酒(是/否) 0/16 1/161.000首發(fā)/非首發(fā)12/411/60.708PANSS總分 79.56±13.51 96.41±25.61 0.026PANSS陽(yáng)性評(píng)分23.50±3.23 30.18±6.33 0.001PANSS陰性評(píng)分21.88±4.89 22.82±10.190.734PANSS一般精神評(píng)分15.87±3.81 20.29±7.51 0.043P3評(píng)分 2.00±0.89 5.18±0.816.06×10-12氯丙嗪等效計(jì)量 275.63±152.05 391.47±212.020.083

PANSS:陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)分量表

2.2 幻聽組與非幻聽組VBM組間分析結(jié)果

基于兩樣本t檢驗(yàn)的組間比較結(jié)果顯示,與非幻聽組相比,幻聽組在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回體積顯著降低(GRF校正,P<0.05),未見體積明顯增高的腦區(qū)(出現(xiàn)顯著差異的腦區(qū)見圖1,激活腦區(qū)的體素大小、標(biāo)準(zhǔn)空間坐標(biāo)、Brodmann分區(qū)、T值及P值見表2)。

左上角數(shù)字顯示為坐標(biāo);藍(lán)色示精神分裂癥幻聽組較非幻聽組灰質(zhì)體積顯著減小的腦區(qū),條圖上淺藍(lán)-深藍(lán)對(duì)應(yīng)T值從大至小(對(duì)應(yīng)-6至0);紅色示精神分裂癥幻聽組較非幻聽組灰質(zhì)體積顯著增加的腦區(qū)(結(jié)果為陰性),條圖上黃-紅色對(duì)應(yīng)T值從大至小(對(duì)應(yīng)6至0)圖1 幻聽組與非幻聽組VBM分析灰質(zhì)體積存在顯著差異的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with significant difference in gray matter volume between auditory hallucination group and non-auditory hallucination group in VBM analysis

表2精神分裂癥幻聽組與非幻聽組VBM分析比較存在顯著性差異的腦區(qū)

Table2Brainregionswithsignificantdifferencebetweenschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroupinVBManalysis

體素串腦區(qū)MNI坐標(biāo)XYZ體素BATPVBM減低區(qū)域左緣上回-59-453261740-4.540.001左角回 -57-573211039-3.910.001左顳上回-64-391948822-3.820.001左顳中回-64-49136521/22-3.530.001

MNI:蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所;X,Y,Z:分別表示左右、前后、上下方向上的坐標(biāo);BA: Brodmann分區(qū)

2.3 組間差異腦區(qū)與幻聽評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果

提取在上述分析中幻聽組和非幻聽組存在顯著差異的腦區(qū)灰質(zhì)平均值,與PANSS P3評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,左側(cè)緣上回(BA40)灰質(zhì)體積與PANSS P3評(píng)分存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(P=0.04),Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.39(見圖2)。其他腦區(qū)的灰質(zhì)體積與PANSS P3評(píng)分并未發(fā)現(xiàn)存在顯著的相關(guān)關(guān)系。

圖2 精神分裂癥幻聽患者左側(cè)緣上回平均灰質(zhì)體積與幻聽評(píng)分的相關(guān)關(guān)系Figure 2 Correlation between average gray matter volume in left supramarginal gyrus and auditory hallucination score in schizophrenia patients with auditory hallucination

3 討論

本研究應(yīng)用VBM方法探索精神分裂癥幻聽患者的腦形態(tài)學(xué)改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非幻聽組相比,幻聽組在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回體積顯著降低,且左側(cè)緣上回(BA40)灰質(zhì)體積與PANSS P3評(píng)分存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果提示,伴有幻聽的精神分裂癥患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)存在不同程度的損害。

總結(jié)近年來(lái)與幻聽相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)研究及綜述可以發(fā)現(xiàn),無(wú)論是以首發(fā)還是慢性精神分裂癥患者作為研究人群,顳上回尤其是左側(cè)顳上回是報(bào)道結(jié)果較一致的腦區(qū)[4-6]。除大量研究報(bào)道的灰質(zhì)體積減少外,也有研究發(fā)現(xiàn)幻聽患者較非幻聽患者在顳上回皮質(zhì)厚度變薄[4,6]。此外,一些研究精神分裂癥高危人群的報(bào)告也顯示,高危人群顳上回體積及皮層厚度較正常對(duì)照組顯著降低[7,8]。動(dòng)態(tài)隨訪研究也發(fā)現(xiàn),隨著患者精神分裂癥疾病癥狀的不斷惡化,顳上回平均皮層厚度開始有所下降,而發(fā)生精神分裂癥疾病轉(zhuǎn)化的高危人群較未發(fā)生轉(zhuǎn)化的高危人群在顳上回區(qū)域體積顯著性減少[9]。此外,組織學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),精神分裂癥幻聽患者的顳上回體積降低伴有組織結(jié)構(gòu)異常,包括細(xì)胞排列紊亂、神經(jīng)元密度降低等[10,11]。以上研究均提示,顳上回結(jié)構(gòu)損傷是精神分裂癥幻聽相關(guān)的特異性改變。

除左側(cè)顳上回外,本研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂下小葉的緣上回/角回(Wernicke’s區(qū))的灰質(zhì)體積減低,這在其他一些研究中也有提及。劉萍萍等[12]學(xué)者的研究結(jié)果表明,相對(duì)于正常對(duì)照組,精神分裂患者組的右側(cè)頂葉灰質(zhì)體積明顯減少,但其結(jié)果并未定位于Wernicke’s區(qū)。還有學(xué)者的VBM研究結(jié)果表明,扣帶回后部、中央后回、左側(cè)緣上回、雙側(cè)顳上回等區(qū)域,都是與幻聽癥狀嚴(yán)重程度直接相關(guān)的區(qū)域[13]。學(xué)者Yun等[14]對(duì)精神分裂患者的皮層厚度進(jìn)行了對(duì)比研究,研究結(jié)論認(rèn)為,在Wernicke’s區(qū)上,幻聽組較非幻聽組皮層厚度也存在明顯減低。

左側(cè)顳上回包含初級(jí)和次級(jí)聽覺皮層,既是聽覺中樞,又是聲音感知和加工處理的核心區(qū)域,它通過(guò)丘腦將信息傳遞到高級(jí)皮層區(qū)包括語(yǔ)言加工區(qū),這些區(qū)域主要包括Broca’s區(qū)和Wernicke’s區(qū)。顳上回又通過(guò)弓狀束和Broca’s區(qū)及Wernicke’s區(qū)相連接。有研究認(rèn)為左側(cè)大腦半球這些聽覺和語(yǔ)言感知區(qū)域的容積減低可能導(dǎo)致了內(nèi)部語(yǔ)言的歸因錯(cuò)誤和抑制異常,這符合Frith等[15]提出的幻聽相關(guān)的語(yǔ)言自我監(jiān)控假說(shuō)。隨后,還有學(xué)者針對(duì)精神分裂癥患者幻聽相關(guān)的白質(zhì)改變情況進(jìn)行了研究。較多基于DTI的研究[16-19]都發(fā)現(xiàn)伴有幻聽患者較非幻聽患者弓狀束存在明顯的FA值減低,且白質(zhì)纖維束的完整性受損與幻聽評(píng)分有直接關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果證實(shí)顳上回和Broca’s區(qū)及Wernicke’s區(qū)之間的白質(zhì)纖維連接異常,這種白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接異?？赡芾奂罢Z(yǔ)言和聽覺網(wǎng)絡(luò)功能異常。而基于靜息態(tài)的大量功能連接研究也進(jìn)一步證實(shí)幻聽癥狀和這些區(qū)域的功能連接減低有關(guān)[20-22]。這些研究不僅發(fā)現(xiàn)聽覺處理、內(nèi)在語(yǔ)言產(chǎn)生和感知相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變,同時(shí)還存在腦區(qū)之間的連接異常和腦功能的改變,患者感知覺整合的失敗與這些異常密不可分,導(dǎo)致患者無(wú)法區(qū)分外部的聲音還是大腦內(nèi)部的聲音,從而導(dǎo)致幻聽的出現(xiàn)。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究?jī)H基于VBM對(duì)幻聽和非幻聽患者的腦灰質(zhì)體積差異進(jìn)行了比較,并未關(guān)注腦表面(如皮層厚度、折疊度)等形態(tài)學(xué)參量的變化,在未來(lái)的研究中值得進(jìn)一步進(jìn)行綜合分析;其次,本次研究樣本量仍然較小,未能進(jìn)一步探討幻聽不同狀態(tài)、亞型與腦結(jié)構(gòu)異常變化之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),后續(xù)研究仍需在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)一步研究和探索。

綜上所述,本研究基于腦形態(tài)學(xué)的分析顯示伴有幻聽的精神分裂癥患者在左側(cè)緣上回、角回、顳上回、顳中回灰質(zhì)體積顯著降低,且幻聽癥狀嚴(yán)重程度與左側(cè)緣上回體積存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,提示存在幻聽相關(guān)的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異性損害,可能與語(yǔ)言感知、聽覺處理以及內(nèi)源性語(yǔ)言產(chǎn)生和識(shí)別等功能異常相關(guān)。