亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        LRBA基因突變2例病例報告

        2019-03-28 09:20:44劉璐瑤董小龍孫金嶠王曉川
        中國循證兒科雜志 2019年1期
        關(guān)鍵詞:雜合丙種球蛋白免疫性

        劉璐瑤 王 瑩 董小龍 林 麗 孫金嶠 王曉川

        1 病例資料

        1.1 病例報告

        例1 男,13歲,因“PLT、Hb反復(fù)下降6年余”于2016年1月25日至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)就診。

        患兒于2009年無明顯誘因出現(xiàn)皮膚淤青,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,發(fā)現(xiàn)PLT、Hb下降,考慮自身免疫性貧血、PLT減少性紫癜。曾給予激素、免疫球蛋白治療后PLT升至正常,溶血性貧血較前好轉(zhuǎn),激素減量時病情易反復(fù)。2010年7月在上海市某兒童醫(yī)院行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查:骨髓增生明顯活躍,粒紅比倒置,粒系增生相對減低,紅系增生明顯活躍,巨核系增生活躍。2013年就診于我院,考慮為自身免疫性溶血性貧血,免疫功能檢查示免疫球蛋白減低。2013至2016年接受激素治療,曾患真菌性肺炎。

        患兒系G1P1,足月剖宮產(chǎn)。父母身體健康,否認(rèn)近親結(jié)婚及家族相關(guān)遺傳性疾病史。既往有丙種球蛋白、紅細(xì)胞懸液、冷沉淀、白蛋白和纖維蛋白原輸注史。

        體格檢查:神志清楚,反應(yīng)良好,精神可,貧血貌。兩肺呼吸音粗,未及啰音。腹壁松弛,腹部皮紋明顯。肝肋下3 cm,劍突下3 cm,質(zhì)韌,有觸痛。脾肋下6 cm,質(zhì)韌,有觸痛。腹部叩診鼓音,腹壁靜脈顯露,移動性濁音陰性。因長期服用激素表現(xiàn)為庫欣貌,向心性肥胖,發(fā)育落后。

        實驗室檢查:血常規(guī)WBC 7.3×109·L-1,L 1.8×109·L-1,N%為70.9%,CRP 16 mg·L-1;RBC 2.42×1012·L-1,Hb 55 g·L-1,網(wǎng)織紅細(xì)胞比例14.3%,抗C3陽性,抗IgG陽性,Coombs試驗血型單特異性抗體陽性,直接抗人球蛋白試驗陽性提示溶血性貧血。血生化ALT 206 IU·L-1,AST 255 IU·L-1;自身抗體陰性。外周血白細(xì)胞中EBV-DNA陽性(4.13×104拷貝數(shù)·mL-1);真菌G試驗89.0 pg·mL-1;肺泡灌洗液宏基因檢測真菌弱陽性。

        例2 男,3個月2 d,因“反復(fù)PLT減少3個月”于2018年8月7日至我院就診。

        患兒出生后因“氣促,吐沫10 min”于外院就診。X線胸片提示新生兒肺炎,血常規(guī)PLT 19×109·L-1, CRP 9 mg·L-1, WBC 28.2×109·L-1,N% 85.4%,予抗感染,靜脈輸注丙種球蛋白2.5 g、PLT 60 mL,潑尼松1 mg·kg-1口服。黃疸明顯,診斷為新生兒高膽紅素血癥。病程中無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,伴外耳道癤腫破潰流膿,全身皮膚可見散在出血點。骨髓穿刺結(jié)果提示:骨髓增生活躍(粒系、紅系),PLT較少見,可見巨核細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞比值偏高。生后有反復(fù)腹瀉,蛋花樣便,1月齡停母乳后好轉(zhuǎn)。

        患兒系G2P1,41+1周產(chǎn)鉗助產(chǎn)出生,出生體重3 850 g,出生無窒息搶救史。母親第1胎于孕10周胎停。父母身體健康,否認(rèn)近親結(jié)婚及家族相關(guān)遺傳性疾病史。

        體格檢查:神志清楚,反應(yīng)良好,精神可,發(fā)育正常;全身皮膚可見散在少許針尖大小出血點,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,腹軟,肝脾肋下未觸及;四肢肌力、肌張力可,中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。

        實驗室檢查:血常規(guī)WBC 9.6×109·L-1,L 6.1×109·L-1,N 1.02×109·L-1,嗜酸性粒細(xì)胞1 860個/μL,Hb 94 g·L-1,RBC 3.98×1012·L-1,PLT 10×109·L-1,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比 1.8%,CRP<8 mg·L-1。Coombs試驗陰性。尿有機酸質(zhì)譜結(jié)果顯示,3-羥基-苯乙酸-2、4-羥基-苯乳酸-2水平略高于正常。靜脈血EBV DNA陰性,CMV DNA陰性;外周血白細(xì)胞EBV DNA陰性。自身抗體陰性。

        1.2 影像學(xué)檢查 例1 CT報告顯示兩肺廣泛多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)影,縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)影(圖1A),考慮真菌感染的可能。B超報告膽囊內(nèi)密集占位,提示真菌感染(圖2A);肝腫大,肝臟質(zhì)地欠佳,巨脾(圖2B),脾靜脈增寬。例2 B超報告肝質(zhì)地欠佳(圖2C);雙側(cè)頸部探及淋巴結(jié),雙側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大;雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)輕度腫大;脾臟未見明顯局灶性占位。腹部腸腔內(nèi)大量氣體。

        圖1例1CT檢查結(jié)果

        注 A:兩肺廣泛多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)影,縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)影。B:兩肺透亮度尚可,廣泛多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)影較前有明顯好轉(zhuǎn)

        圖22例患兒B超檢查結(jié)果

        注 A:例1 膽囊內(nèi)密集占位;B:例1巨脾;C:例2肝質(zhì)地欠佳

        1.3 免疫功能評價

        1.3.1 常規(guī)免疫檢查 采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgG、IgM和IgA的水平。使用熒光標(biāo)記單克隆抗體分別標(biāo)記外周血淋巴細(xì)胞亞群,其中抗CD19標(biāo)記B細(xì)胞,抗CD3、抗CD8抗體標(biāo)記CD8+T細(xì)胞,抗CD3、抗CD4抗體標(biāo)記CD4+T細(xì)胞,抗CD16CD56抗體標(biāo)記NK細(xì)胞,用流式細(xì)胞儀(BD Biosciences, San Jose, CA)分析結(jié)果。

        1.3.2 淋巴細(xì)胞精細(xì)分型 取混勻的 50 μL肝素抗凝全血于流式管中,加入不同熒光素標(biāo)記的小鼠抗人APC-CD19、BV421-CD27、BV510-IgD、PE-CD24和PERCP-CY5.5-CD38檢測B淋巴細(xì)胞不同分化發(fā)育亞群;使用小鼠抗人PE-TCRαβ、BV421-TCRγδ 、PERCP-CY5.5-CD3、FITC-CD4、BV510-CD8、APC-CD27和PE-CY7-CD45RA檢測T淋巴細(xì)胞不同分化發(fā)育亞群;混勻后室溫避光孵育;加入裂紅素裂解紅細(xì)胞。使用PBS緩沖液重懸后用BD Diva 軟件上機獲取數(shù)據(jù)并分析。

        1.3.3 免疫功能評價 例1 IgG、IgA和IgM均下降,CD3+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞增多,CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞減少(表1)。例2 IgG升高,IgA和IgM在正常范圍,CD4+T淋巴細(xì)胞增多,CD8+T淋巴細(xì)胞減少,B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞均在正常范圍(表1)。精細(xì)分型結(jié)果提示2例初始B細(xì)胞比例增高、記憶性B細(xì)胞降低(圖3、表1);例1漿細(xì)胞(0.1%)、初始CD4+T細(xì)胞(1.6%)和CD8+T細(xì)胞(6.9%)比例下降,中央記憶性CD4+T細(xì)胞(81.5%)和CD8+T細(xì)胞(37.2%)比例增高(圖3、4);例2 T淋巴細(xì)胞亞群精細(xì)分型大致正常(圖4)。

        1.4 基因檢測 取得患兒父母知情同意后,抽取患兒及其父母外周靜脈血2 mL(EDTA 抗凝),提取基因組 DNA(QIAGEN公司),采用高通量測序法行全外顯子組測序。采用Sanger法和熒光定量PCR分別對點突變和缺失突變進(jìn)行驗證。2例均為LRBA基因復(fù)合雜合突變(圖5A)。例1為c.1933C>T(p.R645X,母源)雜合突變和29號外顯子缺失雜合突變(父源),c.1933C>T導(dǎo)致645位編碼精氨酸的密碼子突變?yōu)榻K止密碼子,導(dǎo)致蛋白翻譯提前終止,引起LRBA蛋白的異常截短,該突變位點在HGMD數(shù)據(jù)庫中尚未報道(圖5)。例2為c.3778G>C(p.A1260P, 母源)和c.1570G>A(p.G524S, 父源)復(fù)合雜合突變(外院檢測)。c.3778G>C(p.A1260P)在HGMD數(shù)據(jù)庫中尚未報道,經(jīng)mutation taster預(yù)測為致病突變;c.1570G>A(p.G524S)為HGMD數(shù)據(jù)庫中已報道的致病突變(CM1720278)。

        表1 2例患兒免疫功能檢查

        圖3 2例患兒B淋巴細(xì)胞亞群精細(xì)分型結(jié)果

        圖4 2例患兒CD4+ T和CD8+ T淋巴細(xì)胞亞群精細(xì)分型結(jié)果

        圖5基因檢測結(jié)果

        注 A:LRBA蛋白結(jié)構(gòu)示意圖及2例患兒突變分布(例2:p.G524S和 p.A1260P);B:例1及其母親均檢測到LRBA基因15號外顯子c.1933C>T(p.R645X)雜合突變;C:例1家系LRBA(exon 29)熒光定量檢測結(jié)果,例1及其父親均檢測到LRBA基因 29號外顯子雜合缺失

        1.5 治療 例1入院后完善相關(guān)檢查,給予甲潑尼龍(80 mg q12 h)、免疫球蛋白(共40 g)抑制免疫反應(yīng)、減少紅細(xì)胞破壞;輸注紅細(xì)胞;頭孢哌酮舒巴坦、伏立康唑抗感染,效果不佳,后加用卡泊芬凈抗真菌治療,肺部真菌感染癥狀好轉(zhuǎn)(圖1B),Hb及PLT逐漸恢復(fù)正常,網(wǎng)織紅細(xì)胞逐漸下降,患兒病情好轉(zhuǎn),定期輸注丙種球蛋白。因家庭原因未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(HSCT)。

        例2予靜脈輸注丙種球蛋白2.5 g及PLT,PLT較前無明顯上升。目前已行HSCT,臨床好轉(zhuǎn)中。

        2 討論

        LRBA (LPS-responsive beige-like anchor protein) 缺陷是LRBA基因發(fā)生雙等位基因功能缺失性突變所引起的一種原發(fā)性免疫缺陷病[1]。LRBA基因位于4q31.3,編碼LRBA蛋白,是BEACH-WD40蛋白家族成員之一,普遍存在于人體內(nèi),在免疫細(xì)胞尤其是淋巴細(xì)胞中高度表達(dá)。目前LRBA缺陷具體的發(fā)病機制仍然不清楚,但是相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)LRBA蛋白與蛋白激酶A結(jié)合,主要調(diào)節(jié)胞內(nèi)囊泡的轉(zhuǎn)運過程,有助于免疫效應(yīng)分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)的分泌和膜沉積過程[2]。CTLA-4在活化的T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)上表達(dá),通過與共刺激分子CD28(CD80和CD86的配體)競爭或者直接通過跨細(xì)胞胞吞作用去除抗原遞呈細(xì)胞上的這類配體,從而發(fā)揮免疫抑制作用[3, 4]。 LRBA蛋白能夠穩(wěn)定CTLA-4胞漿內(nèi)尾端,防止其被溶酶體降解,LRBA缺陷導(dǎo)致活化的CD4+T細(xì)胞和Tregs上CTLA-4 的水平降低,從而出現(xiàn)一系列免疫失調(diào)的表現(xiàn)[2]。

        LRBA缺陷在2012年[1]被提出后最先被歸為常見變異性免疫缺陷病(CVID)[1, 5]。目前多個研究發(fā)現(xiàn)部分LRBA缺陷的患者表現(xiàn)為自身免疫性疾病,如炎癥性腸病、類免疫失調(diào)-多發(fā)內(nèi)分泌病-腸病-X染色體連鎖(IPEX)綜合征和類自身免疫性淋巴增生綜合征(ALPS)等[6, 7]。LRBA缺陷主要表現(xiàn)為一種表型廣泛的免疫綜合征,在2017年免疫缺陷病分類中將其歸為免疫失調(diào)性疾病[8]。LRBA缺陷的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,主要包括低丙種球蛋白血癥、自身免疫性疾病、反復(fù)感染、免疫失調(diào)、肝脾腫大、肺部疾病以及易感EBV等,其中低丙種球蛋白血癥和慢性腹瀉最常見[9, 10]。LRBA缺陷患者免疫功能的異常主要包括IgG抗體產(chǎn)生減少,特異性抗體免疫應(yīng)答缺陷,T淋巴細(xì)胞的增殖和活化功能缺陷,Treg細(xì)胞減少以及B淋巴細(xì)胞的自噬減少等。大多數(shù)LRBA缺陷的患者B淋巴細(xì)胞亞群的計數(shù)減少,尤其是類別轉(zhuǎn)換記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞[1, 11]。

        本文報告的2例LRBA缺陷患兒均有反復(fù)感染、血細(xì)胞減少和腹瀉等自身免疫性疾病的表現(xiàn)。淋巴細(xì)胞亞群精細(xì)分型結(jié)果提示,2例患兒初始B細(xì)胞比例明顯增高,記憶性B細(xì)胞比例降低。例1還表現(xiàn)為免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平下降,CD3+T和CD8+T淋巴細(xì)胞增多,CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞減少,漿細(xì)胞、初始CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞比例下降,中央記憶性CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯增高等。例1的臨床表現(xiàn)以及免疫表型符合之前所報道的LRBA缺陷患兒的表現(xiàn),但是例2與例1的表型不完全一致,這種現(xiàn)象說明LRBA缺陷復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)可能受到發(fā)病的年齡、感染以及外界環(huán)境因素等的影響。兒童若出現(xiàn)早發(fā)型低丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重的自身免疫性疾病、炎癥性腸病、淋巴組織增生和反復(fù)呼吸道感染等臨床表現(xiàn),需考慮LRBA缺陷可能。

        目前LRBA缺陷的治療手段主要包括阿巴西普靶向治療和HSCT。其中,HSCT也可以用于伴發(fā)嚴(yán)重疾病的患者[12]。阿巴西普是一種 CTLA-4免疫球蛋白融合藥物,通過與抗原提呈細(xì)胞上的 CD 80/86 結(jié)合抑制T 細(xì)胞激活,目前用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。之前有報道1 例CTLA-4 功能性突變的女孩在接受阿巴西普治療后,其自身免疫癥狀有所改善,F(xiàn)OXP3表達(dá)升高,Treg細(xì)胞功能恢復(fù)正常[13]。部分LRBA缺陷的患者接受阿巴西普治療后,間質(zhì)性肺病、自身免疫性疾病以及免疫表型都有了顯著的改善[14]。但是血細(xì)胞減少等臨床表現(xiàn)對阿巴西普治療的反應(yīng)性比較差。

        HSCT是根治LRBA缺陷的主要手段,相關(guān)臨床研究[12, 15-18]報道,已有12例LRBA缺陷患者接受了HSCT治療,總生存率為67% (8/12), 其中有6例臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)[19]。本文例2行HSCT,目前正處于臨床好轉(zhuǎn)階段,例1因家庭原因目前還沒有接受HSCT治療。目前接受HSCT治療的LRBA缺陷的病例仍有限,效果尚待進(jìn)一步研究。對于部分臨床表現(xiàn)復(fù)雜、相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重的LRBA缺陷的患兒,若常規(guī)治療無效,可盡早行HSCT。

        猜你喜歡
        雜合丙種球蛋白免疫性
        丙種球蛋白聯(lián)合光療治療新生兒ABO溶血病的臨床療效
        從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
        甘藍(lán)型油菜隱性上位互作核不育系統(tǒng)不育系材料選育中常見的育性分離及基因型判斷
        種子(2021年3期)2021-04-12 01:42:22
        胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
        Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
        從翻譯到文化雜合——“譯創(chuàng)”理論的虛涵數(shù)意
        丙種球蛋白治療擴張型心肌病的療效觀察
        糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療妊娠合并ITP的臨床觀察
        雄激素可調(diào)節(jié)的腎臟近端腎小管上皮細(xì)胞靶向雜合啟動子的優(yōu)化
        Fas FasL 在免疫性血小板減少癥發(fā)病機制中的作用
        国产又黄又大又粗的视频| 亚洲丝袜美腿精品视频| 中文字幕一区二区精品视频| 女局长白白嫩嫩大屁股| 国产av无码专区亚洲av手机麻豆 | 欧美xxxx做受欧美| av无码久久久久久不卡网站| 亚洲国产AⅤ精品一区二区不卡| 中文字幕成人精品久久不卡91| 粉嫩小泬无遮挡久久久久久| 中国a级毛片免费观看| 人妖精品视频在线观看| 日本久久视频在线观看| 在线观看特色大片免费视频| 日本三级欧美三级人妇视频| 91福利精品老师国产自产在线| 中文字幕av素人专区| 粗大的内捧猛烈进出看视频| 成年女人毛片免费视频| 天天摸天天做天天爽天天舒服 | 成年美女黄网站色大免费视频| 日日澡夜夜澡人人高潮| 亚洲av不卡电影在线网址最新 | 插插射啊爱视频日a级| 欧美大屁股xxxxhd黑色| 日韩精品成人无码AV片| 丝袜美腿在线播放一区二区| a级国产乱理伦片| 大地资源中文在线观看官网第二页 | 国产精品内射后入合集| 亚洲精品中文字幕乱码二区 | 香蕉久久夜色精品国产| 一区二区三区在线少妇| 欧美午夜刺激影院| 2021国产最新在线视频一区| 亚洲一区二区三区精品久久| 欧美丰满老熟妇aaaa片| 国产白嫩美女在线观看| 亚洲视频在线播放免费视频| 国产一区二区视频在线免费观看| 老师翘臀高潮流白浆|