劉玉艷 董 麗 單景軍 蔣 萍 黃 英#

哈爾濱市第一醫(yī)院病理科1(150001) 哈爾濱市第二醫(yī)院病理科2

背景：一些胃部少見病變的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者常因漏診或誤診錯過最佳治療時機。目的：探討一些胃部少見病變的臨床病理特征和免疫組化標(biāo)志物在其診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用。方法：從哈爾濱市第一醫(yī)院2017年的胃鏡活檢標(biāo)本中篩選出病理證實的少見、易誤診病變12例，對其臨床病理特征、免疫組化染色進行回顧性分析。結(jié)果：納入分析的病例包括胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌1例，轉(zhuǎn)移性癌8例(乳腺來源2例，腎臟來源3例，肺來源2例，肝臟來源1例)，胃原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例，胃巨細(xì)胞病毒(CMV)感染1例，各病例均有其獨特的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和較特異的免疫組化標(biāo)志物。結(jié)論：胃鏡活檢取材有限，熟悉一些少見病變的組織形態(tài)學(xué)特點和免疫組化標(biāo)志物，可避免誤診、誤治。

Immunohistochemistry

2014年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國胃癌新發(fā)和死亡病例數(shù)均居世界首位，全球近50%的新發(fā)胃癌病例來自中國[1]。在臨床實踐中，除原發(fā)性胃腺癌外，也可見到一些其他部位常見而胃部罕見的惡性腫瘤病例或轉(zhuǎn)移性癌病例。對這些少見病變進行深入研究，探究其病因、發(fā)病機制以及臨床和組織病理學(xué)特征，對于提高相關(guān)疾病的診治水平具有重要意義。本研究回顧性分析12例胃黏膜活檢少見病變，結(jié)合文獻探討其臨床病理特征、免疫組化標(biāo)志物以及診斷和鑒別診斷要點，以期提高對相關(guān)疾病的認(rèn)識及其診斷和治療水平。

對象與方法

一、病例來源

從哈爾濱市第一醫(yī)院病理科2017年1月—2017年12月存檔胃鏡活檢標(biāo)本中篩選出病理證實的少見、易誤診病變12例，其中女性7例，男性5例，年齡26～76歲，中位年齡51歲。最終診斷分別為：胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌1例，轉(zhuǎn)移性癌8例，胃原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例，胃巨細(xì)胞病毒(CMV)感染1例。

二、病理學(xué)檢查

復(fù)習(xí)12例病例的存檔切片，部分病例取蠟塊重新做HE染色和相關(guān)標(biāo)志物免疫組化染色。免疫組化標(biāo)記采用EnVision法，檢測所用抗體TTF-1、SP-B、Napsin-A、磷脂酰肌醇聚糖-3(glypican-3)、肝細(xì)胞石蠟抗原-1(HepPar-1)、精氨酸酶-1(Arg-1)、CD10、腎細(xì)胞癌標(biāo)記(RCC)、碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)、巨囊性病液體蛋白-15(GCDFP-15)、乳腺珠蛋白(mammaglobin)、GATA-3、CK5/6、p40、34βE12、p63、CK7、CK20等為福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品，CMV抗體、免疫組化EnVision檢測試劑盒、DAB顯色試劑盒為Dako公司產(chǎn)品。操作步驟嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進行。

結(jié) 果

12例胃黏膜活檢少見病變的臨床病理特征見表1。1例胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌(圖1)，免疫組化標(biāo)記CK5/6(圖2)、p40、34βE12、p63陽性。8例轉(zhuǎn)移性癌病例以女性居多，見于胃體、胃底部，其中乳腺來源2例(圖3)，腎臟來源3例，肺來源2例，肝臟來源1例；乳腺來源的轉(zhuǎn)移性癌GATA-3、GCDFP-15(圖4)、乳腺珠蛋白、CK7陽性。2例胃原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均為小細(xì)胞癌，分別位于胃體上部和幽門部。1例胃CMV感染病例感染細(xì)胞明顯增大(圖5)，CMV為均勻深染的棕褐色細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)著色(圖6)，個別細(xì)胞呈微弱細(xì)胞核著色。

討 論

在胃惡性腫瘤中，胃腺癌約占95%，鱗狀細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性癌臨床上較為罕見。這些非常見型胃癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者常因漏診或誤診錯過最佳治療時機。事實上，這些少見病變的胃鏡活檢標(biāo)本在組織病理學(xué)檢查中均有其獨特的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和較特異的免疫組化標(biāo)志物。本研究通過回顧性分析12例胃黏膜活檢少見病變(包括非常見型胃癌和特殊感染)，探討其臨床病理特征和免疫組化標(biāo)志物在診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用。

表1 12例胃黏膜活檢少見病變臨床病理特征

圖1 黏膜固有層見鱗狀細(xì)胞癌巢(HE染色，×200)

圖2 鱗狀細(xì)胞癌CK5/6表達(dá)陽性(免疫組化染色，×200)

圖3 黏膜固有層腫瘤細(xì)胞印戒樣(HE染色，×100)

圖4 腫瘤細(xì)胞GCDFP-15表達(dá)陽性(免疫組化染色，×200)

圖5 黏膜肉芽組織背景中可見大細(xì)胞(HE染色，×100)

圖6 大細(xì)胞胞質(zhì)和胞核CMV陽性(免疫組化染色，×400)

胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌首次報道是在1895年，該型胃癌極為罕見，在所有胃癌中僅占0.04%～0.07%，多見于60歲左右的男性[2]。其病因尚未明確，多與腐蝕性損傷、梅毒性革囊胃、長期應(yīng)用環(huán)磷酰胺、皮肌炎、殘胃、Ménétrier病等引起的鱗狀上皮化生灶有關(guān)[3]。關(guān)于胃鱗狀細(xì)胞癌起源的理論主要包括[2]：①胃黏膜異位鱗狀上皮巢；②惡性轉(zhuǎn)化前胃黏膜的鱗狀上皮化生；③胃黏膜中的多能干細(xì)胞(可能性較小)；④原發(fā)性胃腺癌中的鱗狀上皮細(xì)胞；⑤胃血管內(nèi)皮細(xì)胞。胃鱗狀細(xì)胞癌侵襲性高，浸潤性生長，多存在淋巴管浸潤，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)患者病變已處于進展期，常發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，平均生存期僅數(shù)月[4]。本研究報道的1例胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者為68歲男性，胃鏡下發(fā)現(xiàn)幽門部潰瘍性病變，活檢病理檢查見黏膜固有層高中分化鱗狀細(xì)胞癌巢彌漫浸潤，行根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，術(shù)后隨訪1年仍存活。

國外文獻報道中，消化道外組織器官惡性腫瘤的非浸潤性胃轉(zhuǎn)移，以原發(fā)性惡性黑色素瘤和乳腺癌來源相對多見[5]。判斷是否為轉(zhuǎn)移性胃癌對臨床治療方案的選擇和患者預(yù)后起決定性作用。Oda等[6]報道，盡管胃轉(zhuǎn)移癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)類似黏膜下腫瘤或原發(fā)性胃癌，但最終胃鏡活檢病理診斷率超過90%。

乳腺癌的胃轉(zhuǎn)移部位多為胃體、胃底部，與一般轉(zhuǎn)移性腫瘤不同，通常為單發(fā)而非多處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移至胃的乳腺癌主要是富于印戒細(xì)胞的小葉癌，腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤黏膜下和肌層，細(xì)胞單一，異型性明顯，胞質(zhì)豐富，可見胞質(zhì)管腔內(nèi)嗜酸性包含物，部分細(xì)胞富含黏液，呈印戒狀，與胃原發(fā)性印戒細(xì)胞癌鑒別困難。因與原發(fā)性胃癌的臨床、內(nèi)鏡甚至病理學(xué)表現(xiàn)相似，僅50%的小葉癌轉(zhuǎn)移至胃最初被診斷為轉(zhuǎn)移性。免疫組化染色在鑒別診斷中起至關(guān)重要的作用。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)在胃癌中的陽性率分別為23%～44.2%和12%～30.8%，用于鑒別原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性胃癌意義不大[7]。GATA-3較特異地表達(dá)于乳腺癌和泌尿道上皮腫瘤中[8]，聯(lián)合GCDFP-15、乳腺珠蛋白等乳腺特異性標(biāo)志物判斷腫瘤組織的乳腺起源具有極高的敏感性和特異性。

其他部位，如肺、肝、腎癌等的胃轉(zhuǎn)移較罕見。組織形態(tài)學(xué)結(jié)合器官特異性免疫組化標(biāo)志物是診斷的關(guān)鍵。肺來源標(biāo)志物有TTF-1、SP-B、Napsin-A等。Arg-1是一種敏感的肝細(xì)胞癌標(biāo)志物，不同研究中Arg-1在肝細(xì)胞癌中的陽性率為75.5%～96.1%不等[9]。Glypican-3、HepPar-1、癌胚抗原(CEA)、CD10、甲胎蛋白(AFP)等亦可用于肝細(xì)胞癌的診斷和鑒別診斷。腎來源標(biāo)志物包括RCC、CAⅨ等，對腫瘤起源的判斷具有重要作用。

CMV感染可累及全消化道，癥狀取決于感染部位和嚴(yán)重程度，患者可有吞咽困難、惡心嘔吐、腹痛、體質(zhì)量下降等表現(xiàn)。炎癥性腸病合并CMV腸病較多見，據(jù)報道CMV腸病總體患病率在潰瘍性結(jié)腸炎患者中為4.6%，在克羅恩病患者中為0.8%[10]。胃腸道組織病理學(xué)檢查對于CMV感染的診斷具有重要意義。組織學(xué)上，CMV感染的細(xì)胞明顯增大，細(xì)胞核增大可達(dá)3～4個淋巴細(xì)胞核大小；可見圓形或橢圓形的紫色核內(nèi)包涵體，大小10～15 μm，周圍環(huán)繞透明的空暈，與核膜分離，形似“鷹眼”，此為具有特征性診斷意義的CMV包涵體。CMV包涵體可見于巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、多種上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等的細(xì)胞核內(nèi)。有時可表現(xiàn)為不典型包涵體，核內(nèi)有紅染模糊物質(zhì)，空暈不明顯，此時可使用CMV抗體行免疫組化染色證實病毒的存在。免疫組化染色不僅能凸顯CMV感染細(xì)胞，避免HE染色觀察的假陰性，而且CMV免疫組化染色陽性被認(rèn)為是活動性感染伴高CMV復(fù)制的標(biāo)志[11]。組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型、免疫組化染色判讀為可疑陽性時，診斷CMV感染需慎重，結(jié)合病史或行CMV分子學(xué)檢測是一個行之有效的方法。

胃鏡活檢取材有限，一些罕見疾病易誤診、漏診。本研究分析的12例少見胃黏膜病變均為活檢病例，胃原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌、腎轉(zhuǎn)移癌等形態(tài)較典型，乳腺浸潤性小葉癌胃轉(zhuǎn)移和胃CMV感染則曾被低年資病理醫(yī)師誤診為胃原發(fā)性低分化癌。通過總結(jié)復(fù)習(xí)加深對這些罕見疾病的認(rèn)識，熟悉其組織形態(tài)學(xué)特點和免疫組化標(biāo)志物，高度警惕其發(fā)生的可能性，可最大限度地避免誤診和誤治。