魏舒純， 黨旖旎， 彭 磊， 張國新

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210029

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種螺旋狀的革蘭氏陰性細(xì)菌[1],亞洲H.pylori感染率為54%～76%，高于北歐及北美[2]。人類消化道容納著大量微生物，胃微生物密度為102～104菌落形成單位(CFU) /ml[3]，其中優(yōu)勢菌門是放線菌、擬桿菌、厚壁菌、梭桿菌和變形桿菌，具體種屬及相對豐度如表1所示[4]。研究人員已經(jīng)證明，消化道微生物群調(diào)節(jié)宿主免疫穩(wěn)態(tài)且與許多人類代謝紊亂有關(guān)[5]。本文旨在對H.pylori與胃腸微生態(tài)相互影響的研究及機(jī)制作一概述。

1 H.pylori與胃腸微生態(tài)相互作用

1.1H.pylori感染對胃腸微生態(tài)的影響人體內(nèi)的微生物群落之間存在一定程度的相互作用，而H.pylori對胃腸微生態(tài)的影響尚無定論：(1)有研究[6]發(fā)現(xiàn)，H.pylori定植能顯著改變胃微生物群分布，其中H.pylori陰性個(gè)體的胃微生物群組成高度多樣化，經(jīng)DNA測序鑒定出128個(gè)門型，代表8個(gè)門[7]。使用454焦磷酸測序技術(shù)分析確定了262個(gè)門型，代表13個(gè)門，而H.pylori陽性個(gè)體中的微生物多樣性降低，共檢測出33個(gè)門型，其中H.pylori豐度最高[8]。以上現(xiàn)象在最近幾項(xiàng)針對成人[9-10]和兒童[11-12]的研究中也得到了證實(shí)。(2)部分研究則發(fā)現(xiàn)H.pylori對胃微生物影響不大：KHOSRAVI等[13]發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性和陰性個(gè)體之間的胃微生物組成無顯著性差異。在動(dòng)物模型體內(nèi)，微生物的分布也存在一定爭議，據(jù)OSAKI等[14]報(bào)道，H.pylori陰性蒙古沙鼠體內(nèi)的圓柱狀真桿菌和普氏菌含量豐富，雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌種類較H.pylori陽性蒙古沙鼠減少。HEIMESAAT等[15]證明，感染了免疫病理性H.pyloriB8的小鼠盲腸中大腸桿菌、腸球菌和結(jié)腸內(nèi)擬桿菌屬/普雷沃氏菌的載量增加。另外一組數(shù)據(jù)卻表明，急性、慢性H.pylori感染都不會(huì)顯著改變鼠胃微生物的生態(tài)系統(tǒng)[16]。由此看出，H.pylori陰性和陽性個(gè)體的細(xì)菌群落分布仍高度復(fù)雜。H.pylori感染的時(shí)間、黏膜炎癥的程度及H.pylori等細(xì)菌感染診斷方法的不同，都可能導(dǎo)致這些差異性的結(jié)果。因此，我們需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來確定H.pylori與其他胃微生物群之間的相互影響，并更好地了解其在健康和疾病中的功能。

表1 胃微生物的常見菌門和菌屬(H.pylori除外)Tab 1 Common phylum and genus of gastric microorganisms(except H.pylori)

1.2H.pylori根除治療對胃腸道微生態(tài)的影響H.pylori感染與否可能影響胃腸道微生態(tài)，是否可以通過H.pylori根除治療逆轉(zhuǎn)H.pylori感染受試者胃腸微生態(tài)紊亂始終存在爭議,且根除治療在不同部位導(dǎo)致的微生態(tài)改變也存在一定的差異：(1)咽喉部：H.pylori根除治療導(dǎo)致細(xì)菌多樣性降低[17]。(2)胃部：LI等[18]分別對接受抗H.pylori治療前后的H.pylori陽性慢性胃炎和腸上皮化生(IM)患者進(jìn)行連續(xù)活檢，發(fā)現(xiàn)根除治療導(dǎo)致細(xì)菌多樣性增加，螺旋桿菌的平均相對豐度降低，非H.pylori菌群的相對豐度恢復(fù)至陰性對照水平。(3)腸道：JAKOBSSON等[17]發(fā)現(xiàn)，根除治療導(dǎo)致腸道微生物組的細(xì)菌多樣性降低，且糞腸球菌分離株基因組草圖示H.pylori根除治療后菌株種類減少[19]。YAP等[20]發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori會(huì)引起腸道微生物群的破壞，清除感染后腸道內(nèi)依然存在厚壁菌的增加和擬桿菌的減少。個(gè)體菌群本身的差異對疾病和療效的影響也應(yīng)納入考慮。而宏基因組學(xué)的進(jìn)展可能促使研究人員重新整合當(dāng)前的知識(shí)，制定更個(gè)性化的根除治療方案。

1.3胃腸微生態(tài)對H.pylori的影響微生物之間的作用是相互的，非H.pylori菌群的改變也會(huì)影響H.pylori的生長：(1)共生的胃微生物或它們的代謝物可影響H.pylori的生存能力，并直接調(diào)節(jié)它的病原性和致癌性[21]。乳酸桿菌可以抑制H.pylori的生長[22]，輕型鏈球菌通過產(chǎn)生并釋放擴(kuò)散因子誘導(dǎo)H.pylori細(xì)胞的生長抑制和球形轉(zhuǎn)化[23]。(2)MALFERTHEINER等[24]建議使用益生菌作為根除H.pylori的輔助用藥。益生菌和益生元補(bǔ)充劑與三聯(lián)[25]、四聯(lián)[26]療法一起使用可提高H.pylori根除率、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。1篇高質(zhì)量的Meta分析[27]也證實(shí)了以上觀點(diǎn)。(3)益生菌還能調(diào)節(jié)H.pylori根除治療造成的腸道微生態(tài)失衡[28]，YANG等[29]發(fā)現(xiàn)在H.pylori感染的兒童中，攝入含益生菌的酸奶4周可降低H.pylori載量并恢復(fù)糞便雙歧桿菌水平。在以上研究的基礎(chǔ)上，是否可根據(jù)具體失調(diào)的菌群給予特定的益生菌輔助治療值得進(jìn)一步研究。

2 H.pylori感染與微生態(tài)紊亂對胃部疾病的影響

2.1消化性潰瘍(pepticulcerdisease,PUD) PUD是公認(rèn)的慢性H.pylori感染的并發(fā)癥，95%的十二指腸潰瘍和70%的胃潰瘍與它有關(guān)[30]。近年來H.pylori感染呈下降趨勢，與PUD發(fā)病率的下降趨勢一致[31]。吸煙、飲酒、長期禁食(不規(guī)則飲食習(xí)慣)、NSAID的使用和H.pylori感染都是PUD的危險(xiǎn)因素[32]。H.pylori的遺傳變異和多種毒力因子可確定PUD的不同風(fēng)險(xiǎn)水平[33]。KHOSRAVI等[13]表明鏈球菌的分離與PUD間有顯著的相關(guān)性。因此，非H.pylori菌群也可能通過復(fù)雜的機(jī)制或與H.pylori的相互作用在PUD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要功能，但具體機(jī)制仍有待闡明。

2.2胃炎及胃癌近年來慢性淺表性胃炎和慢性萎縮性胃炎發(fā)病率呈上升趨勢[31]。長期H.pylori感染和慢性胃炎之間的病因聯(lián)系已有詳細(xì)記載[34]。且根除試驗(yàn)的16年隨訪表明，持續(xù)感染H.pylori16年的患者進(jìn)展為更高級別診斷的可能性明顯高于清除感染者[35]。但慢性胃炎的發(fā)生不僅與H.pylori感染有關(guān)。ENGSTRAND等[34]發(fā)現(xiàn)，萎縮性胃炎患者體內(nèi)的鏈球菌增加，普雷沃菌減少。胃癌是全球第三高死亡率癌癥[36]。全球約90%的非賁門胃癌患者由H.pylori引起[37]。國際共識(shí)[24,38]也指出，根除H.pylori可以降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除H.pylori外，還有其他微生物參與了胃黏膜炎癥的持續(xù)和胃癌的發(fā)展[39-40]，且在高胃泌素胰島素-胃泌素( INS-GAS )轉(zhuǎn)基因小鼠模型體內(nèi)得到了驗(yàn)證[41]。只是目前還無確鑿的數(shù)據(jù)證實(shí)微生物群的以上改變是致病的原因還是結(jié)果。胃癌與胃炎患者的胃微生物組成有顯著性差異，前者特征是微生物多樣性降低，螺桿菌豐度下降，厚壁菌、放線菌、梭菌屬、梭桿菌屬、乳桿菌屬及口腔中的P.stomatis和D.pneumosintes富集，其中大腸桿菌和核梭桿菌可作為胃癌診斷的生物標(biāo)志物[42-44]。但在慢性胃炎中，螺桿菌被檢測為最豐富的屬。然而，EUN等[45]卻發(fā)現(xiàn)，與其他慢性胃炎和腸上皮化生組相比，胃癌組微生物多樣性更高。甚至有研究[46]表明，H.pylori以外的細(xì)菌在胃癌發(fā)生中無顯著作用。因此，是否可通過檢測某些特定微生物作為生物標(biāo)志物區(qū)分及早期診斷胃炎及胃癌仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3 H.pylori與胃腸微生態(tài)相互作用機(jī)制

3.1H.pylori感染影響胃腸道非H.pylori菌群的機(jī)制前文已經(jīng)列舉了很多H.pylori與胃腸微生態(tài)相互作用的研究進(jìn)展， 現(xiàn)將H.pylori影響其他微生物群的機(jī)制總結(jié)如下：H.pylori利用尿素生產(chǎn)氨和碳酸氫鹽，其可用作其他微生物群落的基質(zhì)；此外，可以減少胃酸分泌，為其他微生物的定植產(chǎn)生有利的生態(tài)位；H.pylori還可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子和抗菌肽，引起慢性炎癥，并可能抑制其他局部微生物[47]；除此之外，H.pylori可刺激胃泌素釋放[48]，胃環(huán)境pH的初始降低使胃對微生物的生長不利。

3.2益生菌抑制H.pylori定植的機(jī)制在H.pylori根除治療中，益生菌的益處在于改變微生物群，限制腹瀉不良反應(yīng)，從而改善耐受性、依從性和根除率。具體可能通過以下4種途徑協(xié)助根除H.pylori：益生菌可能具有抑制由H.pylori引起的細(xì)胞因子反應(yīng)的潛力,如嗜酸乳桿菌可以使Th1對H.pylori感染的應(yīng)答失活[49]；約氏乳桿菌1088可直接抑制H.pylori的生長或通過下調(diào)G細(xì)胞和胃泌素產(chǎn)生來抑制胃酸分泌[50]；乳酸桿菌能與病原菌競爭宿主表面受體，從而抑制病原體對上皮細(xì)胞的黏附[51]；除此之外，益生菌還可以通過黏附胃上皮和分泌細(xì)菌黏附素與宿主固有免疫系統(tǒng)相互作用[52]。

3.3胃腸道微生態(tài)失衡在胃炎、胃癌癌轉(zhuǎn)化中的機(jī)制H.pylori感染及生態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致胃炎，甚至進(jìn)展成胃癌，該過程的具體機(jī)制如下。由于慢性H.pylori感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，非H.pylori微生物群過生長，通過促進(jìn)炎癥、刺激細(xì)胞增殖、改變干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為N-亞硝胺等多種機(jī)制促進(jìn)胃黏膜的惡變[53]。在胃癌中，微生物群促進(jìn)(亞)硝酸還原[42]：酸化的亞硝酸鹽能夠殺死其他細(xì)菌[54]；硝酸鹽可以作為能量來源并改變腸道微生物群，造成生態(tài)紊亂[55]；亞硝酸鹽還原產(chǎn)生一氧化氮，參與保護(hù)黏膜完整性[56]；(亞)硝酸鹽代謝中形成的N-亞硝基化合物是重要的致癌物[57]。大腸桿菌、乳酸桿菌和硝基螺旋桿菌在胃癌中分布豐富，并在(亞)硝酸鹽代謝中起作用[55,58]。其他細(xì)菌如梭菌、嗜血桿菌、葡萄球菌及奈瑟菌也可能參與上述化合物的形成[59]。盡管在胃癌微生物組中檢測到產(chǎn)硝酸鹽的菌群，但其存在是否決定了腫瘤的發(fā)生及其與H.pylori定植的相關(guān)性仍需更多的研究來解釋。

目前對胃內(nèi)疾病相關(guān)的菌群研究僅停留在生物標(biāo)志物層面。H.pylori與胃腸微生態(tài)的相互影響仍存在爭議，且菌群在具體疾病中的作用機(jī)制、與疾病的因果關(guān)系尚不明確。根據(jù)不同的生態(tài)失調(diào)類型判斷不同的胃癌亞型并制定個(gè)性化益生菌輔助治療方案；進(jìn)一步分析口腔及糞便中的菌群失衡并將其作為非侵入性診斷標(biāo)志物；通過干預(yù)菌群防治胃炎癌并研究其在營養(yǎng)、免疫、代謝、信號(hào)通路等方面的具體機(jī)制及H.pylori與其他胃腸微生物在胃內(nèi)疾病中的相互作用機(jī)制都是進(jìn)一步研究的方向。