張?zhí)烊A ，遲德財，陳波，姜維良

急性肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)是心血管系統(tǒng)中的一類常見病與多發(fā)病，是指源自靜脈系統(tǒng)或右心系統(tǒng)的血栓，經(jīng)血液在脈管中移動至肺動脈或其分支，阻塞形成栓塞而引起的一系列臨床綜合征，其臨床主要表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、胸痛、呼吸困難、下肢水腫、煩躁不安等[1-2]。由于該病往往發(fā)病急、進(jìn)展快、癥狀較隱匿，故臨床漏診率、誤診率及病死率較高。PE患者常伴發(fā)肺動脈高壓、右心衰竭、咯血、肺梗死等急性期表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者呼吸及循環(huán)功能[3]，從而對患者的生命與健康造成極大的威脅。近年來隨著人們生活方式的改變，肺栓塞的高危因素不斷增多，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢，但由于臨床診斷技術(shù)及有效治療方案的不斷進(jìn)步，其病死率顯著下降[4]。目前對于PE的治療主要以抗凝、溶栓為主，近年來各種抗血栓技術(shù)及抗凝藥物不斷更新、發(fā)展，如腔內(nèi)介入碎栓技術(shù)在各類血管疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用[5]。利伐沙班作為一種新型的高選擇性抗凝藥物，也在血栓疾病中取得不錯的治療效果[6]。本研究通過觀察腔內(nèi)介入聯(lián)合利伐沙班對PE患者血?dú)庵笜?biāo)和肺功能的影響，為PE的治療提供參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年6月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科收治的PE患者100例作為研究對象，其中男57例，女43例；年齡35～70(51.57±6.13)歲；病程2 h～30 d，平均(14.85±5.19)d。按照簡單隨機(jī)抽樣方法分為對照組和觀察組，每組50例。2組患者一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。患者及其家屬對本研究知情同意，本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀與體征符合歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)頒布的PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)肺動脈CTA和肺動脈造影證實(shí)；②患者臨床檢查等資料完整；③18歲<患者年齡<70歲；④對本研究治療方案配合者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病患者；②原發(fā)性心肺功能不全者；③腫瘤疾病患者；④既往有出血性腦卒中或半年內(nèi)有缺血性腦卒中病史的患者；⑤近期未進(jìn)行過溶栓治療的患者；⑥妊娠及哺乳期患者。

1.3 治療方法 2組患者入院后均遵醫(yī)囑臥床、吸氧、嚴(yán)格制動，若患者有嚴(yán)重胸痛者及時給予止痛，對患者的生命體征、心電圖、肺功能及血?dú)庵笜?biāo)等進(jìn)行常規(guī)檢測。對照組采用單純抗凝治療：當(dāng)凝血活酶時間<80 s時，將低分子肝素鈣按照0.01 ml/kg的劑量進(jìn)行皮下注射，每12 h 1次，次日華法林3.5 mg口服，每天1次。期間根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整華法林用量，當(dāng)INR值達(dá)到2.0～3.0時，停止低分子肝素鈣注射，維持華法林口服抗凝治療6個月。觀察組采用腔內(nèi)介入聯(lián)合利伐沙班聯(lián)合治療。腔內(nèi)介入治療：利用Seldinger技術(shù)將5F鞘管從股靜脈或健側(cè)穿刺頸靜脈植入，再將5F豬尾巴導(dǎo)管由鞘管置入，后進(jìn)行肺動脈干造影以確定栓塞的部位、大小、形態(tài)及分布。超選較大的肺動脈栓塞分支，采用超滑導(dǎo)絲配合豬尾巴導(dǎo)管進(jìn)行順時針、逆時針交替轉(zhuǎn)動，并行前后方向運(yùn)動，以完成導(dǎo)管攪拌碎栓術(shù)，反復(fù)操作，逐一完成。后經(jīng)導(dǎo)管于左、右肺動脈主干各推注rt-Pa 10 mg或尿激酶50萬U，持續(xù)時間為3 min，行肺動脈造影復(fù)查。對下腔靜脈、髂股靜脈及下肢深靜脈血栓等造成的PE患者，為防止下肢深靜脈大塊血栓再次脫落阻塞肺動脈，可于下腔靜脈內(nèi)植入濾器。術(shù)后給予患者低分子肝素鈣皮下注射，3 d后添加利伐沙班口服抗凝治療，兩者合用3 d后，停止低分子肝素鈣，維持利伐沙班15 mg/次，每日1次，療程為2周。2周后繼續(xù)以同劑量利伐沙班口服治療，持續(xù)6個月。

表1 2組患者基線資料比較 [例(%)]

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 平均肺動脈壓(MPAP)和血?dú)庵笜?biāo)檢測：采用日本TEC-5500型光電心電監(jiān)護(hù)儀對2組患者治療前后的MPAP、血氧飽和度(SpO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。

1.4.2 肺功能檢查：采用安科肺功能檢測儀(FGC-A+型，濟(jì)南程騰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))對2組患者治療前后的肺功能進(jìn)行檢測，比較2組患者治療前后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、每分鐘最大通氣量占預(yù)計值百分比(MVV%)的差異。FEV1%<80%或FEV1/FVC<0.85表明存在氣流受限；MVV%<60%說明通氣儲備能力降低。

1.5 臨床療效比較 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)顯效，肺栓塞癥狀得到顯著改善，或完全消失，肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)與治療前比較顯著減少(75%以上)，或彩超肺動脈高壓恢復(fù)至正常水平；(2)有效，肺栓塞癥狀有所緩解，肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)與治療前比較有所減少(50%以上)，或彩超肺動脈高壓有所下降但未恢復(fù)至正常水平；(3)無效，肺栓塞癥狀無緩解甚至加重，肺動脈造影顯示缺損肺段數(shù)與治療前比較無變化或加重，或患者死亡?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 并發(fā)癥觀察 觀察統(tǒng)計2組患者治療后出現(xiàn)皮膚瘀斑出血、咯血、消化道出血(嘔血、便血、口腔出血)、血尿等并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為98.00%，高于對照組的78.00%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者總有效率比較 [例(%)]

2.2 MPAP和血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前2組MPAP及血?dú)庵笜?biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組MPAP、PaCO2降低，而SpO2、PaO2升高(P<0.01)，且觀察組變化較對照組更明顯(P均<0.01)，見表3。

2.3 肺功能比較 治療前2組各肺功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后FEV1%、FEV1/FVC、MVV%均升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.4 并發(fā)癥比較 治療后，觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為24.00%(12/50)，其中皮膚瘀斑出血、消化道出血各5例，咯血2例；對照組并發(fā)癥發(fā)生率為14.00%(7/50)，其中皮膚瘀斑出血4例，消化道出血2例，血尿1例。2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.624,P=0.202)。

表3 2組患者治療前后的MPAP和血?dú)庵笜?biāo)比較

表4 2組患者治療前后的肺功能比較

3 討 論

PE是心血管系統(tǒng)中的三大致死性疾病之一，是由于血栓阻塞肺動脈而導(dǎo)致的以肺循環(huán)及呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的病理生理綜合征，該病具有起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、后果嚴(yán)重等特征，對患者的生命與健康造成嚴(yán)重危害[9-10]。PE的病因較為復(fù)雜，心臟病、下肢靜脈栓塞、外科手術(shù)、炎性反應(yīng)、腫瘤、妊娠和分娩、肥胖、代謝性疾病、免疫性疾病等均為其常見誘因及危險因素[11]，而有研究證據(jù)表明，90%的PE患者均由下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)引起[12]。近年來由于人們生活方式的改變，其接觸各種誘因及危險因素的機(jī)會不斷增多，使得PE的發(fā)生率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計美國每年約有60萬例新發(fā)PE患者，死亡人數(shù)達(dá)15萬例[13]，而與流行病學(xué)數(shù)據(jù)相比，PE的實(shí)際發(fā)生率明顯被低估，這主要與PE的臨床表現(xiàn)缺乏特異性導(dǎo)致其漏診率和誤診率較高有關(guān)[14]。而隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的進(jìn)步，PE的病死率顯著下降，因此，越來越多的學(xué)者將探尋PE的有效治療方案。

傳統(tǒng)PE的治療以抗凝藥物治療為主，近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在溶栓前進(jìn)行碎栓治療，對于快速消融血栓、提高局部溶栓治療的療效至關(guān)重要[15]。由于各種介入治療技術(shù)不斷更新和發(fā)展，使得介入治療技術(shù)在各種血管損傷及血栓性疾病中的治療效果亦受到廣泛關(guān)注，而主要的腔內(nèi)介入治療方法包括：經(jīng)導(dǎo)管肺動脈內(nèi)局部溶栓、器械碎栓和血栓清除術(shù)、肺動脈血管球囊擴(kuò)張成形術(shù)及肺動脈血管支架植入術(shù)等[16-17]。目前臨床中主要以低分子肝素和華法林進(jìn)行抗凝，但有學(xué)者認(rèn)為，低分子肝素仍存在血小板減少癥的風(fēng)險，且長期使用會增加出血的風(fēng)險[18]。利伐沙班是一種通過直接抑制Xa因子而達(dá)到抗凝功效的新型口服抗凝藥物，具有較高的生物利用度，且半衰期短，腎臟排泄量較大。有研究發(fā)現(xiàn)，與華法林比較，利伐沙班主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率明顯較低，并可明顯降低體循環(huán)栓塞的發(fā)生率[19]，因此本研究采用利伐沙班進(jìn)行抗凝。

本結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組的總有效率明顯升高(P<0.01)，提示腔內(nèi)導(dǎo)管介入和抗凝藥物利伐沙班聯(lián)合治療可以提高治療效果。分析原因主要在于導(dǎo)管介入可有效疏通血管，加之抗凝藥物的鞏固治療，可避免再次發(fā)生血栓，較單純抗凝的抗血栓效果更佳，減輕了患者血栓癥狀，從而增強(qiáng)了治療療效。經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)介入碎栓采用的是豬尾巴導(dǎo)管，為盡可能降低介入手術(shù)中血管穿孔或夾層瘤等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，故將該導(dǎo)管的頭部設(shè)計為彎曲形狀，這種設(shè)計同時具有造影清晰、方便操作等優(yōu)點(diǎn)，再配合藥物局部溶栓可使主干殘留的血栓以及遠(yuǎn)端分支的血栓得到進(jìn)一步溶解，使肺動脈得到最大程度地疏通[20]。腔內(nèi)介入治療的目的在于將血栓打碎，從而疏通堵塞血管[21]。為進(jìn)一步鞏固溶栓效果，本研究采用了抗凝藥物利伐沙班進(jìn)行配合治療，從而將主干殘留的血栓及遠(yuǎn)端分支的血栓充分溶解。利伐沙班在國外的使用劑量一般是20 mg，每日2次，而我國目前沒有這方面的報道，本結(jié)果觀察組口服利伐沙班15 mg，每日1次，與上述劑量有差異，但總有效率達(dá)到90%以上，分析此劑量差異的原因可能與人種及個體差異有關(guān)。利伐沙班無需進(jìn)行劑量調(diào)整和PT、APTT、INR等監(jiān)測，且與食物和其他藥物的相互作用少，惟一的不足是價格過高，會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究進(jìn)一步顯示，2組患者的MPAP、血?dú)庵笜?biāo)及肺功能指標(biāo)較治療前得到顯著改善，且與對照組比較，觀察組改善效果更好(P<0.01)。說明腔內(nèi)介入和利伐沙班聯(lián)合治療可顯著改善PE患者的呼吸及通氣功能。腔內(nèi)介入可有效疏通血栓，加之利伐沙班的抗血栓作用，可更有效地改善肺動脈栓塞，恢復(fù)肺灌注，進(jìn)而使血流動力學(xué)障礙得以顯著改善，氣體運(yùn)行更通暢，則肺功能得以增強(qiáng)[22]。郝國強(qiáng)等[23]采用肺動脈介入溶栓治療PE患者亦發(fā)現(xiàn)，該方法對于顯著改善PE患者的肺功能、右心功能效果顯著，這與本研究結(jié)果具有一致性。此外研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明腔內(nèi)介入與利伐沙班聯(lián)合治療方法對于PE的治療安全可靠，不會增加并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，腔內(nèi)介入聯(lián)合利伐沙班可有效恢復(fù)PE患者的肺血流灌注，顯著改善其呼吸功能，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全有效，值得在PE患者臨床治療中推廣應(yīng)用。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

張?zhí)烊A：提出研究方向、研究思路、研究選題，設(shè)計研究方案、研究流程；遲德財：實(shí)施研究過程，數(shù)據(jù)收集，分析整理；陳波：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；設(shè)計論文框架，撰寫論文；姜維良：起草論文、修訂論文、論文終審