唐達(dá)星 付君芬

性別發(fā)育異常（disordersof sex development，DSD）是指由于先天性的染色體、性腺或性別解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育出現(xiàn)異常，是疾病譜廣泛、有不同病理生理改變且臨床表現(xiàn)各異的一組疾病，最常見于新生兒或青少年。新生兒常表現(xiàn)為生殖器異常，而青少年則表現(xiàn)為青春發(fā)育期異常的性發(fā)育。目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)DSD由于外生殖器異常（解剖畸形）而直接送診至小兒（泌尿）外科醫(yī)師，但隨著對(duì)DSD的深入研究，國(guó)際上已形成共識(shí)，即DSD的基本臨床評(píng)估（內(nèi)外生殖器及內(nèi)分泌激素）、診斷建立（包括染色體、基因診斷）、患兒及家庭的心理評(píng)估、性別分配、外科手術(shù)選擇（策略安排）、潛在的生育能力保護(hù)、激素的（終生）替代及長(zhǎng)期的追蹤觀察等一系列工作已非小兒（泌尿）外科單一學(xué)科能承擔(dān)，而是需要小兒內(nèi)分泌科、小兒（泌尿）外科、臨床心理科、遺傳學(xué)科、影像學(xué)科及其他相關(guān)學(xué)科的共同參與，即對(duì)DSD患兒進(jìn)行個(gè)體化治療需要有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）來完成。

一、DSD的新舊名稱及分類

一直以來，由于DSD的多樣性且經(jīng)常無法確定病因，導(dǎo)致其分類和診斷較為混亂。近年來，隨著細(xì)胞和分子遺產(chǎn)診斷技術(shù)的快速提高，越來越多的DSD病因得以探明。在此背景下，2005年50位國(guó)際頂尖專家集聚美國(guó)芝加哥，開創(chuàng)了具有里程碑意義的共識(shí)，將John Money理論（1955年～1990年）過渡到芝加哥共識(shí)。該共識(shí)將DSD進(jìn)行了新的分類和使用新的名詞來代替既往使用過的名詞。在此共識(shí)發(fā)表兩年后，國(guó)際上發(fā)表的文獻(xiàn)基本都已采用了新的分類和新的名詞。新的名詞用DSD來替代兩性畸形（intersex）。新的分類將DSD按性染色體分成以下三類：

46，XX DSD：主要與SRY基因易位、雄激素過量有關(guān)；

46，XY DSD：主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、利用障礙有關(guān)；

性染色體DSD：主要與性染色體核型異常有關(guān)。

該分類替代了以往按性腺來分類。在這三個(gè)分類下，又進(jìn)行亞分類，分性腺發(fā)育異常、雄激素合成異常、雄激素作用異常、雄激素過多異常、間質(zhì)細(xì)胞缺陷、苗勒管永存綜合征、苗勒管發(fā)育缺陷、非特異性雄性化不全病癥及其他，在每個(gè)亞分類中根據(jù)細(xì)胞及分子遺傳檢查結(jié)果來明確診斷。

二、病因研究現(xiàn)狀

隨著對(duì)性別發(fā)生和分化的不斷深入研究，目前已明確在人類性別發(fā)育過程可分為性別確定和性別分化兩個(gè)連續(xù)的步驟，性別確定是指一系列基因表達(dá)而使未分化并具有雙向潛能的性腺向睪丸或卵巢發(fā)展。性別分化則是一旦睪丸或卵巢形成，其分泌的激素將促使機(jī)體的性別分化，睪丸分泌的激素對(duì)于男性內(nèi)外生殖器的發(fā)育是必需的。2013年，已知參與性別確定、性別分化及引起性腺功能減退癥的基因超過59個(gè)。近年來，隨著分子生物技術(shù)的提高，尤其是染色體微陣列和外顯子測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，DSD的許多病因能快速準(zhǔn)確地被檢測(cè)出，如DSD的轉(zhuǎn)錄因子SOX9、SFl和WTl，此外，hedgehog、WNT、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和Ras/MAP激酶信號(hào)通路的異常，也被發(fā)現(xiàn)與DSD有關(guān)。染色體微陣列分析及其他技術(shù)已能將缺失、重復(fù)、純合子、雜合子和調(diào)控區(qū)域改變用來解釋臨床上DSD的不同表型。因此，有建議將分子生物檢測(cè)作為一線評(píng)估內(nèi)容，因?yàn)椋@樣可以快速建立診斷，從而為后續(xù)治療提供依據(jù)。目前，國(guó)內(nèi)已有不少生物技術(shù)公司與各大醫(yī)院建立了合作，隨著檢測(cè)費(fèi)的逐步降低，預(yù)計(jì)不久的將來，DSD的分子遺傳學(xué)檢查將成為常規(guī)檢查。因此，小兒（泌尿）醫(yī)師有必要掌握相關(guān)的知識(shí)，對(duì)常見基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的異常，能夠進(jìn)行解釋并用以指導(dǎo)臨床工作。

三、臨床評(píng)估及診斷

在芝加哥共識(shí)中，下列情況建議進(jìn)行DSD的評(píng)估：①明顯的生殖器模糊；②明顯的女性外生殖器伴有陰蒂增大、大陰唇后融合、或腹股溝/大陰唇腫塊；③明顯男性生殖器伴有雙側(cè)隱睪、或小陰莖、或單發(fā)的會(huì)陰型尿道下裂、或輕中度尿道下裂伴有隱睪；④有DSD家族史，如完全性雄激素不敏感綜合征（complete androgeninsensitivity syndrome，CAIS）；⑤生殖器外形與產(chǎn)前染色體檢查不符合；但其中第3條標(biāo)準(zhǔn)較為寬泛，在國(guó)內(nèi)，這樣需要進(jìn)行DSD評(píng)估的病例將大幅度增加，從而增加工作量及患兒花費(fèi)。

臨床大多數(shù)DSD患兒在新生兒時(shí)即被發(fā)現(xiàn)，部分在青少年時(shí)期發(fā)現(xiàn)，可能就診的原因：

①患兒生殖器不典型；②女童腹股溝疝囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)睪丸樣物；③青春期發(fā)育不全或發(fā)育延遲；④女性男性化；⑤原發(fā)性閉經(jīng)；⑥男孩乳房發(fā)育；⑦男孩周期性血尿等。

除了病史、家族史、體檢包括外生殖器雄性化評(píng)分Prader和EMS外，一線的評(píng)估包括染色體、雙側(cè)性腺是否可及、盆腔超聲檢查苗勒管結(jié)構(gòu)（輸卵管、子宮）、AMH、17-羥孕酮、睪酮、皮質(zhì)醇、雄烯二酮、促性腺激素和尿液分析，其中AMH的重要性超過睪酮，當(dāng)超聲無法顯示內(nèi)生殖器情況，可行核磁共振、生殖道造影和腹腔鏡檢查。二線的評(píng)估是在一線評(píng)估獲得的證據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行，包括通過HCG激發(fā)試驗(yàn)后檢測(cè)睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、11-脫氧皮質(zhì)醇、17-羥孕烯諾龍水平，此外，還可以進(jìn)行LHRH、ACTH激發(fā)試驗(yàn)，性腺活檢及遺傳學(xué)基因檢測(cè)。在國(guó)內(nèi)，由于各地區(qū)各單位能進(jìn)行的各種激素水平檢測(cè)及分子診斷常有較大差異，發(fā)達(dá)地區(qū)可能檢測(cè)的項(xiàng)目較多，而偏遠(yuǎn)地區(qū)則較少，因此，進(jìn)行性腺活檢從而獲得確切的病理診斷，目前仍不失為重要的診斷手段。

四、DSD的治療

1.性別分配（gender assignment） 性別分配目前仍是DSD處理中最具挑戰(zhàn)的項(xiàng)目，其基本原則是：①應(yīng)避免在MDT專家評(píng)估前對(duì)新生兒DSD進(jìn)行性別分配；②評(píng)估和長(zhǎng)期管理應(yīng)在一個(gè)有豐富經(jīng)驗(yàn)的MDT中心進(jìn)行；③所有的DSD病例都應(yīng)該得到一個(gè)性別分配；④與患兒及家屬開放交流是必不可少的，并鼓勵(lì)參與決策；⑤患兒和其家庭的關(guān)切必須得到尊重和重視；進(jìn)行性別分配需要考慮的因素包括診斷、幼年時(shí)期的性特征（Gender identity）、內(nèi)外生殖器情況、手術(shù)方案選擇、終身激素替代和潛在的性功能和生育能力。46，XX CAH（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）在西方國(guó)家由于通常在新生兒甚至胎兒（無創(chuàng)DNA篩查）獲診，因此，幾乎所有病例均性別分配為女性。在欠發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，有部分病例誤診，按會(huì)陰型尿道下裂手術(shù)矯治，或延誤至青春發(fā)育期或成年后獲診，經(jīng)過嚴(yán)格的心理評(píng)估后可將性別分配為男性。46，XY DSD的性別分配常常較為棘手，只有46，XY CAIS目前公認(rèn)都應(yīng)性別分配為女性，因?yàn)楝F(xiàn)有證據(jù)顯示這一人群成年后多對(duì)自身女性性別滿意，并能獲得滿意的性生活。約有60%的5d還原酶缺乏DSD在幼兒時(shí)期性別分配為女性，但到青春發(fā)育期均要求轉(zhuǎn)為男性。17-β羥類固醇脫氫酶缺乏DSD，成年后大多數(shù)表現(xiàn)為男性特征。在部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）中，由于雄激素合成障礙和不完全的性腺發(fā)育不全，不論幼年時(shí)性別分配為男性或女性，成年后約25%對(duì)此不滿意。對(duì)于小陰莖，有限的證據(jù)顯示不論最初性別分配為男性或女性，成年后均不要求變性。最近的研究顯示46，XY DSD中的性腺發(fā)育不全、雄激素合成障礙、PAIS，不論其外生殖器雄性化評(píng)分如何，越來越多的在最初的性別分配中被選擇為男性，即性別分配不再完全依賴外生殖器的形態(tài)，即使幼年時(shí)期手術(shù)效果不理想，成年后仍能通過其他手術(shù)或治療來彌補(bǔ)。

目前仍然有觀點(diǎn)認(rèn)為性別分配需要至青春發(fā)育期或以后，待患兒有完全自我意識(shí)時(shí)來決定性別歸屬，在幼年由醫(yī)生和家長(zhǎng)替他們做的性別分配是侵犯了他們的基本人權(quán)。因此，目前有少數(shù)西方國(guó)家，在新生兒注冊(cè)時(shí)允許第三性別，即最后的性別待成年后患者自行決定。

2.激素替代治療 激素替代治療包括腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素或雌激素的替代。目前我國(guó)尚沒有兒童DSD性激素替代的指南。DSD激素治療的目的是改善患兒總體的性生理健康、完善男女性解剖的要求及長(zhǎng)期的預(yù)后。有時(shí)性激素治療還可以避免不必要的生殖器和性腺的手術(shù)。但性激素治療也有許多不良反應(yīng)，必須做好效益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，充分告知家長(zhǎng)并獲得知情同意。此外還應(yīng)盡量避免因生殖器或性腺手術(shù)引起的激素替代方案的重大改變。治療嬰兒小陰莖，外源性睪酮可以促使雄激素激增及陰莖生長(zhǎng)。陰莖的增加長(zhǎng)度取決于對(duì)睪酮的敏感性。DSD男童青春期發(fā)育通常在12歲，14歲才開始青春期發(fā)育則為青春期延遲，DSD患兒使用低劑量的睪酮并且在2～3年逐漸增加到成人劑量，可以防止青春期發(fā)育延遲。睪酮的使用方式有肌注、口服、外用。常用的睪酮包括睪丸激素、睪酮凝膠和睪酮貼片等。

對(duì)于PAlS，主要是由于雄激素抵抗發(fā)揮不了正常效應(yīng)，因此臨床上通常用高于正常雄激素5倍的劑量克服機(jī)體雄激素抵抗的問題。機(jī)體內(nèi)睪酮經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，在雌激素作用影響下男性乳房發(fā)育，通?？梢允中g(shù)或者使用芳香化酶抑制劑。5-α還原酶缺乏導(dǎo)致體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為生物活性更強(qiáng)的雙氫睪酮受損從而發(fā)生DSD，過去臨床上曾使用大劑量的睪酮治療。另外也有個(gè)別報(bào)道局部使用2.5%的雙氫睪酮凝膠獲得較好的療效。

DSD女童青春期發(fā)育通常在11歲、13歲才開始青春期發(fā)育則為青春期延遲。治療DSD通常使用低劑量的雌激素，1～2年后逐漸增加到成人劑量。女童子宮月經(jīng)初潮出現(xiàn)用孕酮治療。青春期發(fā)育通常選擇17B雌二醇，口服或經(jīng)皮下給藥。

CAIS由于雄激素受體完全缺陷引起的睪丸女性化綜合征，其治療主要包括預(yù)防性腺腫瘤的發(fā)生而采取性腺切除術(shù)，其次以青春期后適當(dāng)?shù)募に靥娲委?。在CAIS中，由于下丘腦-垂體系統(tǒng)中睪酮受體缺陷，睪酮對(duì)下丘腦-垂體系統(tǒng)的負(fù)反饋異常而導(dǎo)致LH水平升高，升高的LH又刺激睪丸增加睪酮和雌激素的分泌，因而通常CAIS中睪酮和E2為正常男性水平或高于正常男性，但低于正常女性水平，表現(xiàn)為乳房發(fā)育尚可，但乳頭發(fā)育稍差。由于雄激素對(duì)骨的作用缺乏，容易引起骨質(zhì)疏松，故有研究提出使用雌激素替代治療。目前46，XX CAH的激素替代治療已有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

3.外科的選擇 分析各項(xiàng)評(píng)估結(jié)果，與MDT成員及家長(zhǎng)討論性別分配，明確方向后確定手術(shù)方案，分析重建手術(shù)的難易及利弊、制定從幼年至成年的手術(shù)計(jì)劃，要特別考慮成年后的性功能及生殖能力。

雄性化的女性46，XX DSD最常見于CAH患兒，女性化手術(shù)的基本步驟包括：①陰道成形術(shù)，將尿生殖竇向下游離，將匯合的陰道與尿道分開；②陰蒂縮短成形術(shù)，將肥大的陰蒂保留神經(jīng)血管束，切除海綿體后縮短成形；③會(huì)陰成形術(shù)重建大小陰唇，但該手術(shù)是在2～6月齡施行最佳還是青春發(fā)育期以后進(jìn)行，目前還有爭(zhēng)議，主要是缺乏質(zhì)量較高的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，由于CAH患兒的雄性化程度不同，是何種程度需要手術(shù)，還有爭(zhēng)議。芝加哥共識(shí)認(rèn)為外生殖器重建，功能應(yīng)比外觀更重要，不論手術(shù)中如何保護(hù)好神經(jīng)，陰蒂的感覺都會(huì)受損，從而影響成年后勃起敏感性和性高潮的發(fā)生，因此建議是在外生殖器Prader評(píng)分3分以上才手術(shù)，但這個(gè)建議不論在西方國(guó)家還是在中國(guó)，目前似乎較難被廣泛接受，一個(gè)明顯肥大的陰蒂會(huì)給患兒及家庭帶來巨大的心理壓力。

雄性化不足的46，XY DSD主要表現(xiàn)為隱睪、尿道下裂和小陰莖。隱睪目前的手術(shù)年齡推薦為出生后6～12個(gè)月，不可觸及隱睪首選用腹腔鏡進(jìn)行探查及下降術(shù)。尿道下裂的程度輕重應(yīng)在手術(shù)中確定，如尿道板發(fā)育良好，首先要考慮應(yīng)用保留尿道板的手術(shù)方式，對(duì)于重度尿道下裂，目前大多數(shù)外科醫(yī)師考慮分期重建。對(duì)于單獨(dú)或合并存在的小陰莖，由于可能存在激素抵抗，在首次手術(shù)前需要向家長(zhǎng)告知可能至成年后還需要陰莖增大或其他陰莖整形手術(shù)，不要讓家長(zhǎng)抱有不切實(shí)際的期望，要告知家長(zhǎng)患兒成年后性功能包含的內(nèi)容不僅僅是陰莖伸直頂端能排尿那么簡(jiǎn)單。CAIS和PAlS性別分配為女性的睪丸，為防止發(fā)生惡性變，需要手術(shù)切除，可以在幼年或青少年時(shí)期，目前主流觀點(diǎn)是到青少年時(shí)期再切除，因?yàn)槟菚r(shí)睪丸產(chǎn)生的雄激素可以被轉(zhuǎn)化為雌激素。按男性撫養(yǎng)的混合性性腺發(fā)育不全的條索狀性腺應(yīng)該在幼年時(shí)期切除，按女性撫養(yǎng)的雙側(cè)條索狀性腺也應(yīng)在幼年切除，按女性撫養(yǎng)的雄激素合成障礙的睪丸需在青春發(fā)育期前切除。

4.心理支持 DSD患兒在完成性別分配及之后的治療中，常需要多次手術(shù)，其外生殖器外觀常與正常兒童有明顯差別，家庭成員常表現(xiàn)為嚴(yán)重的焦慮，這些都需要長(zhǎng)期的心理評(píng)估和干預(yù)，但參與DSD干預(yù)的心理科醫(yī)師應(yīng)該了解DSD的基本知識(shí)。而作為小兒（泌尿）外科醫(yī)師需要了解性心理發(fā)育的基本概念：①性別特征（gender identity），指?jìng)€(gè)人的表現(xiàn)為男性或女性；②性角色（genderrole），指與性別相關(guān)的行為，通常男孩女孩在3歲以下即可表現(xiàn)出明顯差異，如玩具的選擇、身體的攻擊性等方面，但DSD患兒常會(huì)表現(xiàn)出模糊；③性取向（sexual orientation），指色情愛好的方向，如異性、雙性或同性，包括性行為、性幻想和性吸引。

性心理的發(fā)育受多種因素的影響，如胎兒時(shí)期的雄激素暴露、性染色體、大腦結(jié)構(gòu)、家庭及社會(huì)因素等。性不滿意是指對(duì)擁有的性別不滿，不論正?；駾SD人群均存在，但DSD人群要明顯多，其原因目前仍了解不多。上述影響性心理發(fā)育的因素仍不能在幼年預(yù)測(cè)成年后的結(jié)果。DSD人群常發(fā)生性厭惡或缺乏性喚醒，臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)其性生活明顯少于正常人。目前，臨床心理科醫(yī)師已有多種心理評(píng)估量表來評(píng)估DSD處理中的各種心理問題。

由于多數(shù)DSD的發(fā)現(xiàn)是在新生兒時(shí)期，而最終治療結(jié)果的評(píng)估常需要追蹤30年或以上，這也是當(dāng)前多數(shù)DSD疾病處理缺乏高等級(jí)詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐的原因。中國(guó)由于人口基數(shù)大，DSD患兒數(shù)較多，有必要在國(guó)內(nèi)能夠接診和處理DSD的醫(yī)療中心建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，并對(duì)DSD患兒進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪。多中心合作更是可以探索出符合中國(guó)特色的DSD處理臨床路徑或指南。（編輯 陸思寒）