王 嘯，李無陰

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽 471002)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一種慢性自身免疫性疾病，具體病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，主要表現(xiàn)為中軸關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)慢性炎癥，也可累及外周大關(guān)節(jié)和其他組織，隨著病情進(jìn)展，最終因脊柱強(qiáng)直、髖關(guān)節(jié)畸形而致殘，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。少數(shù)研究表明病情處于早期可行腰背部椎旁肌有限剝離術(shù)能緩解癥狀，一定程度延緩病情進(jìn)展[1]。但臨床常見按照紐約或羅馬標(biāo)準(zhǔn)確診的AS病人，多是在出現(xiàn)強(qiáng)直、畸形后方才就診治療，大多已錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)。此類病人治療上多以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素、生物制劑為主。柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,SSZ)是磺胺類抗菌藥物，被廣泛用于消化道感染，臨床研究顯示SSZ對(duì)AS患者的腰背痛、外周關(guān)節(jié)炎、晨僵及骶髂關(guān)節(jié)炎性病變有著明顯的治療作用[2]。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2006年推薦對(duì)于以外周病變?yōu)橹鞯腁S患者，建議應(yīng)用SSZ配合NASIDs治療[3]。頑痹清丸是河南省洛陽正骨醫(yī)院自制復(fù)方中成藥，具有清熱除濕、除痹止痛的功效，在醫(yī)院長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中療效可靠[4]。本研究通過12周的臨床對(duì)照觀察，探究頑痹清丸聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效及安全性，為臨床治療AS提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月—2018年1月于河南省洛陽正骨醫(yī)院風(fēng)濕科住院的72例AS患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和治療組，每組36例。治療過程中兩組各脫落3例，最終入組33例。兩組患者及家屬均簽署知情同意書。兩組患者的一般資料比較見表1。

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(編輯：李 悅)

注：參照1984年修訂的AS骶髂關(guān)節(jié)炎X線分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中0～Ⅱ級(jí)為輕度，Ⅲ級(jí)為中度，Ⅳ級(jí)為重度。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1984年紐約修訂的強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照國(guó)家中醫(yī)藥管理局2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中AS診斷及濕熱痹阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；以外周關(guān)節(jié)病變?yōu)橹髡?；年齡18～50歲；簽署患者知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形及其他骨與關(guān)節(jié)病變者；有其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病或其他風(fēng)濕免疫類疾病者；對(duì)磺胺類等實(shí)驗(yàn)或?qū)φ账幬镞^敏者；有妊娠或其他研究藥物使用禁忌證者；其他原因不能配合治療者。

1.5 治療方案

常規(guī)治療：予以塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn) 國(guó)藥準(zhǔn)字J20120063，0.2 g×6粒)口服，每次1粒，每天2次，服用不超過4周，過程中視疼痛情況減量或停用。同時(shí)要求兩組患者住院期間及出院后適當(dāng)進(jìn)行康復(fù)功能鍛煉，包括伸展腰背、仰臥觸膝、轉(zhuǎn)體等，注意分寸，適可而止。

對(duì)照組患者予以柳氮磺吡啶腸溶片(上海福達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020840，0.25 mg×12片)口服，第1周每次2片，每天2次。第2周每次3片，每天2次。第3周及之后每次4片，每天2次，服用12周。

治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以頑痹清丸(河南洛陽正骨醫(yī)院內(nèi)部制劑，由生地黃、牡丹皮、紫草、乳香、知母、薏苡仁、川牛膝、益母草、忍冬、絡(luò)石藤、黃芩、土茯苓、桑枝、吳茱萸、甘草等中藥制成，河南洛正制藥廠生產(chǎn)，豫藥制字 Z04030010，3 g×10包)口服，每次1袋，每天2次，服用12周。

1.6 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 主要指標(biāo)包括與AS活動(dòng)性密切相關(guān)的血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-33等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以12周為觀察周期。

1.6.2 疼痛指標(biāo) 采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)，以12周為觀察周期，評(píng)定患者疼痛緩解情況，同時(shí)回訪記錄患者停用非甾體抗炎藥時(shí)間。

1.6.3 證候積分評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)制定本次研究療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。證候積分選取腰骶疼痛、背部疼痛、脊柱活動(dòng)度、晨僵、關(guān)節(jié)發(fā)熱等五項(xiàng)，每項(xiàng)分輕、中、重三級(jí)，具體見表2。

表2 證候積分評(píng)定量化及分值

1.6.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①臨床緩解：患者癥狀完全消失，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常；②顯效：患者癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分減少50%以上；③有效：患者癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分減少20%以上；④無效：癥狀無明顯改善甚至加重，中醫(yī)證候積分減少不足20%或增加?？傆行?臨床緩解+顯效+有效。

1.6.5 不良反應(yīng) 每月隨訪1次不良事件，出現(xiàn)不良反應(yīng)事件予以對(duì)癥支持治療，無效者予以脫落。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例脫落情況

治療過程中因未遵醫(yī)囑服藥，治療組脫落3人，對(duì)照組脫落1人；因失訪，對(duì)照組脫落2人。

2.2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ESR、CRP、IL-33水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)過治療，兩組患者ESR、CRP、IL-33水平均顯著降低，且治療組患者各指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)過治療，治療組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，停藥時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

組別時(shí)間ESR(mm/h)CRP(mg/L)IL-33(pg/mL)治療組(n=33)治療前46.22±13.2124.41±8.91217.42±70.03治療后19.35±10.96?▲7.97±2.79?▲153.41±58.09?▲對(duì)照組(n=33)治療前46.76±15.5423.03±11.19210.79±76.28治療后24.41±8.91?11.09±2.87?174.93±50.59?

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P<0.05。

表4 兩組患者治療前后VAS評(píng)分變化及停藥時(shí)間比較

表4 兩組患者治療前后VAS評(píng)分變化及停藥時(shí)間比較

組別 時(shí)間VAS(分)停藥時(shí)間(日)治療組治療前6.70±1.5516.69±4.70▲(n=33)治療后3.45±1.00?▲對(duì)照組治療前6.30±1.6321.36±6.22(n=33)治療后4.81±1.26?

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對(duì)照組比較：▲P<0.05。

2.4 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)過治療，治療組患者腰骶疼痛、背部疼痛、關(guān)節(jié)熱痛癥狀積分顯著低于對(duì)照組，臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.321，P=0.02<0.05)。詳見表5、表6。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

過程中，兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)共3例，其中治療組食欲減退1例(33.3%)，對(duì)照組食欲減退1例，惡心1例，共2例(66.7%)，經(jīng)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)消失，治療未中斷，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.394，P=0.555>0.05)。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

組別時(shí)間腰骶疼痛背部疼痛晨僵活動(dòng)度關(guān)節(jié)熱痛總分治療組(n=33)治療前2.75±1.032.18±0.731.18±0.390.79±0.422.85±0.8710.39±1.52治療后0.97±0.59?▲1.03±0.59?▲0.82±0.39?0.30±0.47?1.12±0.82?▲4.33±1.56?▲對(duì)照組(n =33)治療前2.61±0.932.21±0.481.75±0.660.72±0.452.67±1.009.97±1.13治療后1.39±0.66?1.58±0.56?1.09±0.46?0.36±0.49?1.36±0.93?5.79±1.47?

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

AS作為一種自身免疫性疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚未完全闡明其病因及發(fā)病機(jī)制。相關(guān)研究[7]表明ESR、CRP等因子與AS的病變發(fā)展過程密切相關(guān)，可作為判斷病程及預(yù)后的指標(biāo)。IL-33可激活多種炎癥因子，與AS的發(fā)病密切相關(guān)[8]。該病治療上以緩解癥狀為主，以最大程度改善生活質(zhì)量、防止結(jié)構(gòu)損害進(jìn)展、維持關(guān)節(jié)功能及日常生活能力為目的[9]。治療方案選擇則以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素、TNF拮抗劑、柳氮磺吡啶等為主。非甾體抗炎藥是早期及晚期AS的對(duì)癥治療首選用藥，能夠迅速改善患者疼痛、晨僵及活動(dòng)度，但長(zhǎng)期服用容易導(dǎo)致消化道、心血管等不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素對(duì)于某些病情較重、控制不佳的患者可以選擇，同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡快減停[9]；抗風(fēng)濕藥物多有細(xì)胞毒性，不利于患者長(zhǎng)期服用[10]。TNF抑制劑是一種新型AS治療藥物，起效快，長(zhǎng)期應(yīng)用可維持部分緩解或低疾病活動(dòng)狀態(tài)[11]。但此類生物制劑價(jià)格昂貴，靜脈給藥使用不便且有潛在輸液反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)等問題，對(duì)于長(zhǎng)期使用患者的依從性提出較高要求。SSZ可以改善AS導(dǎo)致的腰背疼痛、外周關(guān)節(jié)炎、晨僵等癥狀，但起效較慢，臨床需配合速效NASIDs，且無證據(jù)SSZ對(duì)中軸關(guān)節(jié)病變有可靠療效[12]，長(zhǎng)期服用可能出現(xiàn)包括消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)在內(nèi)的不良反應(yīng)[10]。免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等慢性疾病是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)，近年來利用中醫(yī)藥內(nèi)外合治AS已取得了較好的效果[13]。因此，尋找中西醫(yī)聯(lián)合用藥方案，對(duì)于緩解患者癥狀、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量及用藥依從性，進(jìn)而控制AS進(jìn)展、減少致殘具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)中無強(qiáng)直性脊柱炎的概念，結(jié)合患者腰、脊、髖疼痛、活動(dòng)障礙等癥狀、體征，本病辨病屬中醫(yī)學(xué)“痹病”“大僂”范疇?！端貑枴け哉摗吩疲骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。”清代張子和在《儒門事親》中云：“痹病以濕熱為源”，提出了濕熱致痹的理論。在融會(huì)多家理論后，現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為，患者先天不足，濕熱之邪侵入機(jī)體；或風(fēng)寒濕之邪久痹于內(nèi)，郁而化熱；或患者素體陰盛陽虛，濕熱內(nèi)生，痹阻經(jīng)絡(luò)，經(jīng)輸不利，營(yíng)衛(wèi)失和，氣血阻滯，經(jīng)脈痹阻不通則為病。濕熱之邪痹阻關(guān)節(jié)是濕熱痹阻之痹證的病因。頑痹清丸是平樂郭氏正骨經(jīng)驗(yàn)方，針對(duì)濕熱痹阻之痹證濕、熱、瘀的病機(jī)特點(diǎn)，由生地黃、牡丹皮、紫草、乳香、知母、薏苡仁、川牛膝、益母草、忍冬、絡(luò)石藤、黃芩、土茯苓、桑枝、吳茱萸、甘草等十余味中藥組成。方中生地、丹皮、紫草清熱涼血、活血化瘀；乳香活血行氣止痛；知母滋陰清熱；黃芩清熱燥濕；牛膝、益母草、忍冬、絡(luò)石藤活血通經(jīng)止痛；吳茱萸止痛，同時(shí)取其辛溫，防諸藥寒涼太過；茯苓、薏苡仁增強(qiáng)利濕之功。諸藥合用，寒熱并用，使清熱不傷陰，祛邪不傷正，共奏清熱除濕、祛風(fēng)通絡(luò)、活血止痛之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，上述組方中藥具有良好的抗炎、抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫力等功效[14]。

本研究表明SSZ可以降低AS活動(dòng)度，緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量；而SSZ聯(lián)合頑痹清丸的療效優(yōu)于單純口服SSZ，且能夠縮短N(yùn)ASIDs類藥物的使用周期。治療組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，表明頑痹清丸的作用機(jī)制可能與其能減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及內(nèi)分泌環(huán)境有關(guān)。本研究過程中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，這可能是由于樣本量較少所致，有待進(jìn)一步研究。在治療組療效優(yōu)于對(duì)照組的同時(shí)，其NASIDs類藥物的停藥時(shí)間早于對(duì)照組。因此，臨床可以通過聯(lián)合用藥，減少SSZ和NASIDs的應(yīng)用劑量和療程，增加療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本研究進(jìn)行過程中，受到諸多條件限制，本研究存在患者病情差異、治療起始時(shí)間難統(tǒng)一、隨訪時(shí)間控制不完全一致等不足，有待進(jìn)行更為規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。聯(lián)合用藥對(duì)于AS預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響亦有待進(jìn)一步臨床觀察研究。