梁文昌 王俊生 耿明飛 周 靜

胃癌位居我國(guó)腫瘤發(fā)病的第2位，僅次于肺癌；據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)胃癌發(fā)病率為31.38/10萬(wàn)，死亡率為25.84/10萬(wàn)[1]。目前，根治性手術(shù)治療仍是胃癌治療的首選治療手段，但單純根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍可達(dá)60%以上[2,3]。隨著研究的進(jìn)展，胃癌術(shù)后輔助化療延長(zhǎng)患者術(shù)后生存期的作用也得到證實(shí)。但關(guān)于胃癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍然存在爭(zhēng)議，目前臨床上常用的是氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合化療方案。本研究對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案以及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案在胃癌術(shù)后輔助化療中的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2011年1月至2013年1月收治的105例胃癌根治術(shù)后行輔助化療的患者，化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱或紫杉醇聯(lián)合卡培他濱。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌D2根治術(shù)后患者，根據(jù)2010年AJCC胃癌分期，術(shù)后臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC的患者；②術(shù)后恢復(fù)良好，KPS評(píng)分≥80分；③術(shù)前未行新輔助化療，術(shù)后4周內(nèi)行輔助化療，術(shù)后輔助化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱，至少完成4周期；④行術(shù)后輔助化療前，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能正常；頸、胸、腹、盆增強(qiáng)CT檢查排除局部復(fù)方和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移而無(wú)法行根治手術(shù)的患者；②手術(shù)病理證實(shí)為切緣陽(yáng)性的患者；③合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病或其他重要臟器功能障礙不能耐受化療者。

1.2 治療方法 A組55例患者實(shí)施奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案行術(shù)后輔助化療，具體用藥：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，50mg/支)，130mg/m2，第1天靜脈滴注；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，12片/盒)，1000mg/m2，早、晚各1次，第1～14天餐后半小時(shí)口服，停藥7天，21天為1個(gè)周期。奧沙利鉑用藥期間避免冷飲、冷食、冷空氣及接觸低溫物體。B組50例患者實(shí)施紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案行術(shù)后輔助化療，具體用藥：紫杉醇(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059962，30mg/5ml)，150mg/m2，第1天靜脈滴注；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，12片/盒)，1000mg/m2，早、晚各1次，第1～14天餐后半小時(shí)口服，停藥7天，21天為1個(gè)周期。輸紫杉醇之前給予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明進(jìn)行預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)等預(yù)處理。在術(shù)后輔助化療過(guò)程中，若患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能受損等不良反應(yīng)，給予止吐、升血細(xì)胞、護(hù)肝、退黃、護(hù)腎等對(duì)癥支持治療，待一般情況好轉(zhuǎn)后繼續(xù)化療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者的無(wú)病生存期(DFS)和總生存期(OS)。DFS定義為根治術(shù)開(kāi)始至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或隨訪截止的時(shí)間；OS定義為根治術(shù)開(kāi)始至患者死亡或隨訪截止的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2018年4月。記錄患者術(shù)后輔助化療后的不良反應(yīng)，依據(jù)抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))[3]來(lái)判定不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度5個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者各基線資料經(jīng)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

2.2 療效對(duì)比 A組和B組患者1年、2年、3年和5年DFS率、OS率對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，A組DFS為(32.3±2.5)個(gè)月，B組DFS為(27.1±2.2)個(gè)月，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1。A組OS為(55.7±3.6)個(gè)月，B組OS為(47.4±3.9)個(gè)月，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

圖1 兩組患者DFS曲線對(duì)比

圖2 兩組患者OS曲線對(duì)比

2.3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 兩組患者均無(wú)化療相關(guān)性死亡，但兩組均有不同程度的不良反應(yīng)，較明顯的有骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)、周?chē)窠?jīng)毒性和手足綜合征等。不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度相對(duì)較少；B組患者脫發(fā)發(fā)生率顯著高于A組患者，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率高于A組，但對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其他不良反應(yīng)對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比(例)

3.討論

臨床上可行胃癌根治術(shù)切除的患者首選手術(shù)治療，由于各國(guó)胃癌診斷和治療的水平不同，胃癌患者術(shù)后生存率也有差異，整體來(lái)說(shuō)，術(shù)后5年OS率可達(dá)到20%～40%[4]，因此，胃癌根治術(shù)后需要輔助化療以鞏固胃癌根治術(shù)的療效，消滅胃癌根治術(shù)后可能存在肉眼不可見(jiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，降低局部復(fù)發(fā)率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì),以最大限度延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。

目前國(guó)際上尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的胃癌術(shù)后輔助化療方案，大多數(shù)是以氟尿嘧啶類或鉑類為基礎(chǔ)方案。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥，抗癌活性高，且與5-Fu有協(xié)同效應(yīng)，可抑制癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)?？ㄅ嗨麨I為一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服氟脲嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，其作用機(jī)理為卡培他濱進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為中間體5’-脫氧-5’氟胞苷，無(wú)活性，然后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶催化為氟尿嘧啶(5-FU)，從而發(fā)揮選擇性抗癌作用。CLASSIC研究奠定了XELOX方案在胃癌術(shù)后輔助化療中的重要地位[5,6]。CLASSIC試驗(yàn)(在韓國(guó)、中國(guó)和臺(tái)灣實(shí)施)，對(duì)Ⅱ至ⅢB期胃癌患者根治性胃切除伴D2淋巴結(jié)清掃后使用奧沙利鉑和卡培他濱行的術(shù)后化療進(jìn)行了評(píng)估，1035名患者被隨機(jī)分配至單純手術(shù)組或手術(shù)后行術(shù)后化療組。奧沙利鉑和卡培他濱術(shù)后化療與單純手術(shù)相比顯著改善了所有疾病分期的DFS，3年DFS分別為74%和59%(P<0.0001)，

5年DFS分別為68%和53%。由于CLASSIC研究中入選患者主要集中于東亞地區(qū)，此項(xiàng)臨床研究對(duì)我國(guó)胃癌術(shù)后輔助化療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

紫杉醇是一種新型抗微管藥物，可通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合成微管，并抑制其解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，達(dá)到抑制癌細(xì)胞有絲分裂和增殖的目的[7]。紫杉醇與胃癌常用化療藥物如鉑類、氟尿嘧啶類之間無(wú)交叉耐藥，并且紫杉類可上調(diào)胸腺嘧啶磷酸化酶的表達(dá)，使得氟尿嘧啶類藥物的療效增強(qiáng)。臨床實(shí)踐證明，紫杉類藥物對(duì)于晚期胃癌有臨床療效，可延長(zhǎng)晚期胃癌患者生存期。有研究顯示，紫杉醇與卡培他濱的聯(lián)合方案對(duì)晚期胃癌的有效率可達(dá)55.9%[8]。那么含紫杉醇方案是否能延伸應(yīng)用于胃癌術(shù)后輔助化療也一直是臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。Kobayashi M[9]等報(bào)道了1例研究紫杉醇聯(lián)合S-1在胃癌術(shù)后輔助化療中療效的臨床試驗(yàn)，入組的患者接受D2及其以上的胃癌根治術(shù)，結(jié)果顯示患者依從率為84%，無(wú)Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)，患者耐受性較好，無(wú)化療相關(guān)性死亡出現(xiàn)。本研究顯示，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案以及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案在胃癌術(shù)后輔助化療中1年和3年DFS率、OS率對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者DFS與OS對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，兩組患者不良反應(yīng)均可耐受，均無(wú)化療相關(guān)性死亡。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱方案以及奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案在胃癌術(shù)后輔助化療中臨床療效相近，不良反應(yīng)均可耐受，安全性高，臨床上可根據(jù)患者的年齡、體力狀況及其他因素個(gè)體化選擇化療方案。但本研究仍存在許多不足之處，如樣本量小、隨訪時(shí)間短、非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究等，要比較兩種胃癌術(shù)后輔助化療方案的療效，尚需大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。