陳卓康，劉春曉

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院泌尿外科(廣東廣州 510280)

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤之一，其中高危前列腺癌患者人數(shù)可占新確診總?cè)藬?shù)的30%以上[1]。前列腺癌具有較高的異質(zhì)性，低中?；颊?年生存率明顯較高，高危進(jìn)展性前列腺癌患者5年生存率則僅為30%，而目前尚無(wú)被認(rèn)可的單一治療方式，包括手術(shù)、新輔助治療及輔助治療等相結(jié)合的局部及系統(tǒng)性治療或許能提供更好的治療效果。根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)是低、中危前列腺癌最有效的治療方法，同時(shí)也是高危前列腺癌的選擇之一，根治術(shù)能很好地控制局部原發(fā)腫瘤、術(shù)后病理能指導(dǎo)準(zhǔn)確分期、以及根據(jù)術(shù)后分期采取監(jiān)測(cè)及輔助治療，同時(shí)歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EUA)指南及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)也提出手術(shù)應(yīng)作為高危前列腺癌綜合治療的手段之一。但研究[2]對(duì)單純接受根治術(shù)的高危前列腺患者術(shù)后進(jìn)行跟蹤，其術(shù)后生化復(fù)發(fā)率可達(dá)55%～70%。因此對(duì)于高?；颊撸瑑H接受單純手術(shù)治療是不足夠的，治療可以手術(shù)為核心的包括新輔助治療、術(shù)后輔助治療等的綜合性治療。而新輔助治療作為綜合性治療的一部分，可降低臨床分期、早期減少腫瘤負(fù)荷、減少切緣陽(yáng)性率等優(yōu)勢(shì)，也使部分腫瘤局部進(jìn)展患者獲得根治手術(shù)機(jī)會(huì)，以下介紹目前新輔助治療的研究進(jìn)展。

1 高危前列腺癌的定義

前列腺癌危險(xiǎn)程度分級(jí)主要根據(jù)腫瘤TNM分期、血清前列腺特異性抗原(PSA)及穿刺病理gleason評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，較早且廣泛使用的是D′Amico等[3]定義的高危前列腺癌標(biāo)準(zhǔn):臨床分期T≥cT2c或Gleason評(píng)分≥8分或者PSA>20 ng/mL，各國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)的指南與該標(biāo)準(zhǔn)相近。EUA則將高危組細(xì)分為局限性及局部進(jìn)展性前列腺癌，局部進(jìn)展性前列腺癌定義為：臨床分期T3～T4或者淋巴結(jié)陽(yáng)性、任意PSA值及Gleason評(píng)分及分組。NCCN仍定義高危組臨床分期≥T3a。雖然各指南高危前列腺的定義標(biāo)準(zhǔn)相近，但仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此根據(jù)各標(biāo)準(zhǔn)分別治療后的臨床結(jié)果存在一定差異[4-5]。臨床中如腫瘤臨床分期及病理分級(jí)由于不同觀察者的判斷也可能存在一定差異[5]，且由于目前包括影像學(xué)檢查等對(duì)于前列腺癌微轉(zhuǎn)移敏感度不高，因此需要意識(shí)到部分高危前列腺癌患者存在早期隱匿轉(zhuǎn)移可能，這類(lèi)患者可能從早期的系統(tǒng)性治療中獲益。

2 新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormone therapy,NHT)

前列腺癌的進(jìn)展與雄激素水平密切相關(guān)，雄激素剝奪治療(androgen-deprivation treatments，ADT)可減慢其進(jìn)展過(guò)程，延長(zhǎng)生存期。早在1944年Vallet[6]首次實(shí)施經(jīng)會(huì)陰前列腺切除術(shù)前行雙側(cè)睪丸摘除術(shù)，NHT這一概念便被提出，術(shù)前去勢(shì)治療具有使腫瘤體積減小、臨床分期下降、切緣陽(yáng)性率降低等優(yōu)點(diǎn)。而20世紀(jì)末促黃體生成激素釋放激素類(lèi)似物(LHRH)等去勢(shì)作用藥物研發(fā)使用，NHT得到臨床廣泛運(yùn)用。許多研究都可發(fā)現(xiàn)接受新輔助雄激素剝奪治療組包膜外侵犯率、切緣陽(yáng)性率、淋巴結(jié)陽(yáng)率等都較單純手術(shù)組降低[7-8]。Gleave等[9]的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)分別對(duì)比術(shù)前接受3個(gè)月和8個(gè)月醋酸環(huán)丙孕酮，術(shù)前8個(gè)月治療組pT0比例更高(9.3%vs5.1%,P=0.07)、較低的切緣陽(yáng)性率(12%vs23%,P=0.05)和淋巴結(jié)陽(yáng)性率(0.4%vs3.1%,P=0.038)，提示延長(zhǎng)術(shù)前ADT時(shí)間可使局部治療效果更好，但兩組術(shù)后的3年生化復(fù)發(fā)率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，多項(xiàng)研究[10-12]發(fā)現(xiàn)術(shù)前NHT對(duì)比單純手術(shù)治療并不改善患者的無(wú)生化進(jìn)展期及總生存期(over survival,OS)。NHT的這些病理上獲益并沒(méi)有提高前列腺癌治療的遠(yuǎn)期效果，其中可能的原因包括去勢(shì)抵抗細(xì)胞在疾病早期階段可能已存在、單純ADT治療并不足以使組織內(nèi)雄激素下降至較低水平等[13]。Mostaghel等[13]對(duì)接受3～9個(gè)月新輔助ADT治療的術(shù)后病理標(biāo)本進(jìn)行基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)藥物去勢(shì)使組織中的雄激素水平下降75%，減少包括NDRG1、FKBP5、TMPRESS2等雄激素調(diào)控基因表達(dá)，然而并不抑制雄激素受體(AR)和PSA基因表達(dá)，這可能也是低水平雄激素環(huán)境下存在去勢(shì)抵抗的其中原因之一。由于NHT并不能使患者遠(yuǎn)期生存獲益，且可能引起藥物相關(guān)不良反應(yīng)及增加醫(yī)療費(fèi)用，因此，目前EAU[14]、NCCN[15]等指南均不推薦除臨床試驗(yàn)外對(duì)高危前列腺癌患者行術(shù)前NHT。

近年來(lái)，阿比特龍(Abiraterone)、恩雜魯胺(Enzalutamide)等在治療進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療效上已得到廣泛認(rèn)可，被證實(shí)可延長(zhǎng)患者OS[16-17],這些藥物也同時(shí)被作為術(shù)前新輔助治療而研究，但這些研究目前多處于Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

阿比特龍是雄激素生物合成的抑制劑，通過(guò)抑制雄激素生物合成所需的CYP17酶而發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(LHRHa)不同，阿比特龍[18]通過(guò)抑制雄激素的合成酶可使包括睪丸、腎上腺、前列腺及腫瘤形成的雄激素減少，不僅可降低血清中的雄激素濃度，還可降低前列腺及腫瘤組織內(nèi)的雄激素濃度，目前已被作為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的推薦用藥。Taplin等[19]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括58例局限性高危前列腺癌患者，前12周隨機(jī)分配到亮丙瑞林組及亮丙瑞林+醋酸阿比特龍聯(lián)合組進(jìn)行治療，前列腺穿刺之后所有患者行根治術(shù)術(shù)前均再接受12周聯(lián)合治療，術(shù)后結(jié)果分析提示聯(lián)合治療組更有效抑制前列腺組織內(nèi)雄激素水平，聯(lián)合治療更大程度降低高危前列腺癌的腫瘤負(fù)荷。術(shù)前LHRHa聯(lián)合醋酸阿比特龍確實(shí)可提供更強(qiáng)的雄激素剝奪水平，但高?；颊呖偵嫫谑欠褚虼双@益仍有待觀察，關(guān)于新輔助阿比特龍治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳叭晕撮_(kāi)始。

恩雜魯胺是AR競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,可阻斷雄激素結(jié)合受體并防止配體-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)移，通過(guò)直接阻斷AR也可能引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，目前多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也已證實(shí)恩雜魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌的有效性[17,20]。Montgomery等[21]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括48例中高危前列腺癌患者，首次使用恩雜魯胺作為新輔助治療藥物，術(shù)前分別接受6個(gè)月的恩雜魯胺單獨(dú)治療或恩雜魯胺+亮丙瑞林+度他雄胺聯(lián)合治療，評(píng)估病理完全緩解(pCR)、微小殘留灶 (MBD)、剩余腫瘤負(fù)荷(RCB)及血清PSA及雄激素等，結(jié)果提示聯(lián)合治療組pCR(4.3%vs0%)、MBD(13.0%vs0%)，中位RCB(0.06 cm3vs0.41 cm3)，兩組血清PSA及激素水平對(duì)比與RCB趨勢(shì)一致，兩組患者均對(duì)治療有良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性及不良反應(yīng)。

地加瑞克(degarelix)是新一代促性腺激素釋放激素受體抑制劑(GnRH antagonist),已被證實(shí)在高危前列腺癌治療上的有效性，對(duì)比促黃體激素釋放激素類(lèi)似物(LHRH agonists)，地加瑞克[22]不會(huì)出現(xiàn)睪酮水平波動(dòng)及其伴隨的腫瘤進(jìn)展現(xiàn)象(tumour flare-up)，Sayyid等[23]的一項(xiàng)包含39例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)分為3組：地加瑞克(A組)、地加瑞克+比卡魯胺(B組)、LHRH agonist +比卡魯胺(C組)，39例患者術(shù)前隨機(jī)分配到各組分別接受3個(gè)月新輔助治療，然而結(jié)果提示單純接受地加瑞克治療組腫瘤內(nèi)雙氫睪酮水平高于其余兩組，快速抑制促性腺激素可能會(huì)使生成雄激素旁路激活，但由于樣本量較小，其研究結(jié)果仍值得進(jìn)一步探討。日本的一項(xiàng)單中心回顧性研究分析了613例高危前列腺癌患者，分為436例術(shù)前接受亮丙瑞林或地加瑞克聯(lián)合磷酸雌莫司汀(EMP組)及177例為非雌莫司汀治療組(non-EMP)，中位隨訪期為62.9個(gè)月，對(duì)比10年的無(wú)生化復(fù)發(fā)進(jìn)展率(79.2%vs56.1%,P<0.001)及總生存率(97.8%vs89.5%，P=0.021)，提示新輔助化學(xué)激素治療(CHT)中聯(lián)合雌莫司汀可獲得很好的長(zhǎng)期生存率[24]。該研究[25]進(jìn)一步回顧性分析其中的406例高危前列腺癌患者，136例患者接受6個(gè)月新輔助地加瑞克+雌莫司汀(GnRH組)，270例則接受亮丙瑞林或戈舍瑞林+EMP(LHRH組)，結(jié)果提示GnRH組對(duì)比LHRH組，術(shù)后病理T0期(11.0%vs8.9%,P=0.490)、2年無(wú)生化復(fù)發(fā)率(BRFS rate)(97.8%vs87.8%,P=0.027)，提示術(shù)前地加瑞克+EMP治療可能改善病理結(jié)果和降低術(shù)后生發(fā)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于新輔助地加瑞克治療的一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行(NCT01542021; NCT03080116)。

3 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)

3.1 單純新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy without ADT) 化學(xué)藥物治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌療效已被認(rèn)可[26-27]，在高危前列腺癌患者中行新輔助化療是否也可使治療獲益，這引起研究關(guān)注。Dreicer等[28]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)較早對(duì)新輔助化療進(jìn)行探究，29例患者術(shù)前接受每周1次40 mg/m2多西他賽，治療持續(xù)6周，化療前后PSA水平下降明顯[(12.00±1.86)ng/mLvs(8.42±1.63)ng/mL,P<0.03]，但術(shù)后所有標(biāo)本均發(fā)現(xiàn)殘余癌(pCR=0)。盡管單純多西他賽的新輔助化療的確可改善一些指標(biāo)，但更多的Ⅱ臨床試驗(yàn)證實(shí)其并不能實(shí)現(xiàn)pCR及臨床獲益[29-30]。

3.2 新輔助化療聯(lián)合ADT(neoadjuvant chemotherapy with ADT) ADT可選擇并誘導(dǎo)雄激素非依賴細(xì)胞的產(chǎn)生，并且前期新輔助內(nèi)分泌試驗(yàn)提示雄激素不敏感細(xì)胞可能存在于前列腺癌初期階段，因此結(jié)合新輔助化療或許可早期抑制及殺滅該類(lèi)細(xì)胞，從而使前列腺癌患者遠(yuǎn)期生存獲益[31]。多西他賽聯(lián)合ADT目前是研究較多的新輔助治療方案，Prayer-Galetti等[32]的包括22例高危前列腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合ADT可實(shí)現(xiàn)pCR，該試驗(yàn)術(shù)前使用新輔助多西他賽+雌莫司汀+曲普瑞林方案，1例(5%)患者術(shù)后病理實(shí)現(xiàn)pCR和6例(31.5%)患者為MBD，術(shù)后病理為MBD的患者中平均5年的無(wú)瘤生存率(DFS)約為80%，而殘余腫瘤>10%的患者DFS僅為20%。Thalgott等[33]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括30例高危局部進(jìn)展前列腺癌患者，術(shù)前接受3個(gè)循環(huán)多西他賽(75 mg/m2)+布舍瑞林+比卡魯胺治療，盡管有一定比例的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，但27例患者完成整個(gè)治療過(guò)程，結(jié)果提示97.3%患者接受新輔助治療后PSA下降，平均腫瘤體積減少46.4%，術(shù)后出現(xiàn)PSA進(jìn)展的平均時(shí)間是38.6個(gè)月(95%CI30.9～46.4)，OS為85.3個(gè)月(95% 39.3～131.3)，5年的無(wú)生化進(jìn)展率(bPFS)提高到40%。加拿大泌尿腫瘤學(xué)組(CUOG)已完成目前最大規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[34]，72例高危患者術(shù)前接受每8周6次多西他賽為1個(gè)循環(huán)的共3個(gè)循環(huán)治療，醋酸布舍瑞林每8周3次劑量及起始4周的尼魯米特治療。64例患者完成全部治療過(guò)程，結(jié)果提示pCR為3%、MBD為25%、術(shù)后pT2期占53%，切緣陽(yáng)性率為27%和6%的淋巴結(jié)陽(yáng)性率，術(shù)后中位隨訪時(shí)間42.7個(gè)月內(nèi)19例(30%)患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)。法國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入413例包含至少以下危險(xiǎn)因素之一的患者(T3～T4期，格里森評(píng)分≥8，血清PSA>20 ng/mL或者淋巴結(jié)陽(yáng)性)，其中207例接受新輔助ADT聯(lián)合多西他賽及雌莫司汀聯(lián)合治療，206例接受單純ADT治療，中位隨訪時(shí)間為8.8年，聯(lián)合治療組的8年無(wú)復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival)為62%，而單純ADT治療組為50%[調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.71,95%CI0.54～0.94，P=0.017][35]。然而該試驗(yàn)在新輔助治療后僅有25例(6%)患者接受手術(shù)治療，358例(87%)患者接受的是放療方案，且仍需更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間評(píng)估是否提高無(wú)轉(zhuǎn)移生存及OS，作為術(shù)前新輔助方案仍需進(jìn)一步研究。

目前癌癥與白血病組(CALGB)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT00430183) 正在進(jìn)行，該試驗(yàn)定義高?；颊邽椋呵傲邢俅┐淘u(píng)分≥8分或Kattan列線圖預(yù)測(cè)術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)可能性小于60%的人群，最終共納入788例高危患者，隨機(jī)分為A組(術(shù)前接受6個(gè)療程多西他賽+18～24周的LHRH agonist治療)和B組(單純手術(shù)組)，該試驗(yàn)主要終點(diǎn)是3年bPFS，次要終點(diǎn)包括5年bPFS及發(fā)生轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存期等，該試驗(yàn)從2006年開(kāi)始，預(yù)計(jì)近期完成并報(bào)告。

4 新一代抗腫瘤藥物在新輔助治療中的研究

目前新型抗腫瘤藥物機(jī)制包括作用于血管生成、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)受體(PDGFR)等。許多新型藥物作為新輔助治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行，但暫未有較大的進(jìn)展。舒尼替尼(Sunitinib)是小分子多靶點(diǎn)受體絡(luò)氨酸酶抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，作為晚期腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤等的重要治療藥物。一項(xiàng)納入44例中高危前列腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，術(shù)前接受3個(gè)月的舒尼替尼聯(lián)合亮丙瑞林治療，35例完成所有治療，其中2例(6%)術(shù)后pCR,中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月，15例(43%)未發(fā)生復(fù)發(fā)[36]。表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)吉非替尼[37]和PDGFR抑制劑伊馬替尼[38]作為新輔助藥物相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果不佳，目前這兩類(lèi)藥物關(guān)于前列腺癌的相關(guān)研究逐漸減少。custirsen(OGX-011)為二代特異反義寡核苷酸，通過(guò)抑制抗凋亡蛋白凝聚素(clusterin)產(chǎn)生，可降低腫瘤對(duì)藥物治療的抵抗。Chi等[39]的試驗(yàn)將OGX-11聯(lián)合ADT作為術(shù)前新輔助治療，結(jié)果提示前列腺腫瘤中clusterin表達(dá)下降，腫瘤細(xì)胞凋亡的增加與藥物劑量相關(guān)，該試驗(yàn)初步證實(shí)了OGX-011在治療中的安全及有效性。

5 展望

高危前列腺癌治療上仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前無(wú)較強(qiáng)的證據(jù)支持新輔助配合手術(shù)的治療，一些指南也不推薦在除臨床試驗(yàn)外運(yùn)用，但手術(shù)治療可降低腫瘤負(fù)荷甚至達(dá)到完全切除腫瘤水平，實(shí)際中可為患者提供長(zhǎng)期低腫瘤負(fù)荷的生存甚至一個(gè)根治性的希望，通過(guò)早期系統(tǒng)性治療使腫瘤抑制及凋亡，配合手術(shù)控制原發(fā)腫瘤可使生存期顯著延長(zhǎng)，在骨肉瘤、乳腺癌、直腸癌等實(shí)體腫瘤上得到廣泛運(yùn)用。另外，前列腺癌對(duì)于激素依賴，可通過(guò)ADT治療抑制其進(jìn)展，但最終仍會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，新輔助治療配合手術(shù)可獲得術(shù)后病理組織等數(shù)據(jù)，為研究CRPC難題及新型藥物提供很好的資料。隨著未來(lái)研究的進(jìn)展，新輔助配合手術(shù)治療作為前列腺綜合性治療的一部分，將發(fā)揮更重要的作用。