王欣，楊永秀

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）定義，多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者的不同器官或組織同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，不是腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，也不是同一器官不同組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)的腫瘤[1]，其在惡性腫瘤患者中發(fā)病率約為0.73%～11.7%[2]。Martini等[3]將2種確診時(shí)間間隔小于6個(gè)月的腫瘤劃分為同時(shí)性惡性腫瘤，大于6個(gè)月為異時(shí)性惡性腫瘤。MPMT在過去是一種罕見的疾病，隨著診療水平的提高，其發(fā)病率逐漸增多，也越來越受到學(xué)者的重視?，F(xiàn)將蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科收治的1例宮頸癌合并MPMT患者報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般情況 患者 女，44歲。因白帶量增多半年余，于2018年4月25日入住我院。患者平素月經(jīng)不規(guī)律，15歲初潮，月經(jīng)周期30～50 d，經(jīng)期3～4 d。自訴于半年前出現(xiàn)大量白帶，色黃，無異味。遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行液基薄層細(xì)胞檢測(cè)（TCT），結(jié)果示高度鱗狀上皮內(nèi)病變。陰道鏡病檢結(jié)果示（宮頸組織）多傾向?qū)m頸黏液腺癌。為求進(jìn)一步診治入住我院后行婦科檢查：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，黏膜正常，子宮正常大小，宮頸觸及一大小約4 cm×5 cm的外生菜花樣腫物，侵及上穹窿及左側(cè)宮旁，腫物表面可見大量黏液樣分泌物，雙附件未觸及明顯異常。既往史：2000年因腸梗阻在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，2010年因胃息肉手術(shù)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行開腹手術(shù)，于2011年再次因胃部腫物行開腹手術(shù)，具體不詳。2012年因乳腺癌行左側(cè)乳房切除術(shù)（病檢顯示左乳：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌非特殊型Ⅱ級(jí)手術(shù)殘腔、周圍乳腺、上下左右切緣及基底部未見癌組織，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌），2014年因甲狀腺腺瘤接受手術(shù)?；橛罚河幸蛔右慌ň屑易逍越Y(jié)腸息肉腺瘤病，均因腸梗阻行開腹手術(shù)）。腫瘤標(biāo)志物：鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）為0.3 ng/mL，CA125為7.1 U/mL。電子胃鏡、結(jié)腸鏡示：①殘胃多發(fā)息肉；②回盲部腺瘤息肉性質(zhì)待查；③結(jié)腸多發(fā)息肉；腸鏡下病檢示：（回盲部息肉）炎性增生性息肉，腸化（++）局灶腺上皮輕度不典型增生。下腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）平掃示：宮頸部混雜密度影。盆腔磁共振成像（MRI）示：①子宮頸混雜異常信號(hào)占位并彌散受限，符合宮頸癌（Ⅱb期）表現(xiàn)，直腸前壁增厚；②雙側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)顯示；③陰道積液，盆腔少量積液；婦科B型超聲（B超）示：宮頸處查見大小約48 mm×43 mm混合型回聲區(qū)，邊界欠清，內(nèi)部為不均勻中高回聲及無回聲區(qū)。病理切片示：中分化腺癌，部分為黏液腺癌。根據(jù)患者癥狀、婦科檢查、婦科B超、病理切片、CT及MRI綜合考慮，診斷患者為宮頸癌（Ⅱb期）。建議行新輔助化療，查無明顯化療禁忌證，于2018年4月28日、2018年5月20日和2018年6月12日分別給予多西他賽90 mg+順鉑90 mg方案進(jìn)行新輔助化療，化療過程順利。期間復(fù)查腫瘤標(biāo)志物，2018年5月21日：SCC為0.5 ng/mL，CA125為 8.6 U/mL；2018年 6月 11日：SCC 為 1.1 ng/mL，CA125為 6.6 U/mL。

1.2 手術(shù)及術(shù)后化療 化療結(jié)束后，查無明顯手術(shù)禁忌證，于2018年7月12日在氣管插管全麻下行腹腔鏡廣泛子宮切除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)（左側(cè)附件缺如）+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹腔引流術(shù)+臍整形術(shù)+腹腔粘連松解術(shù)+宮頸擴(kuò)張術(shù)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，無陰道膀胱漏、輸尿管損傷等術(shù)后并發(fā)癥，分別于2018年8月14日、2018年 9月 8日、2018年10月12日給予多西他賽100 mg+順鉑100 mg方案靜脈化療，化療過程順利。期間復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：2018年8月12日：SCC為0.1 ng/mL，CA125為 6.1 U/mL；2018年 9月 7日：SCC 為 0.7 ng/mL，CA125為 5.4 U/mL；2018年 10月 11日：SCC 為 0.1 ng/mL，CA125為4.9 U/mL。治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行了為期5個(gè)月的隨訪，每月復(fù)查1次，腫瘤標(biāo)志物及婦科彩超均未見明顯異常。截止目前，患者一般情況良好，無明顯不適。

2 討論

本例MPMT患者多發(fā)異時(shí)性乳腺癌、家族性結(jié)腸息肉腺瘤病、宮頸癌及其他良性腫瘤，這種情況并不常見。MPMT在早期是一種極其罕見的現(xiàn)象，然而隨著醫(yī)療科技水平的發(fā)展，惡性腫瘤的檢出率增加使得同時(shí)性惡性腫瘤患者不斷增多，癌癥患者存活率的上升也為異時(shí)性惡性腫瘤的出現(xiàn)提供了條件。一項(xiàng)來自瑞士的研究發(fā)現(xiàn)，2005—2010年間在24 859例登記的癌癥患者中，有3 127例（13%）患有MPMT[4]。另有回顧性分析顯示，在364例MPMT患者中，2種原發(fā)惡性腫瘤占96.2%，3種原發(fā)惡性腫瘤占3.6%，4種原發(fā)惡性腫瘤占0.3%[5]。因此，目前認(rèn)為MPMT是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)問題。

目前對(duì)于MPMT的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在可能導(dǎo)致MPMT的環(huán)境因素（職業(yè)暴露、環(huán)境污染、紫外線輻射等）、飲食習(xí)慣、放化療、遺傳易感性等諸多因素中，遺傳易感性被普遍認(rèn)為是最主要的致病因素。一項(xiàng)對(duì)69個(gè)歐洲癌癥登記機(jī)構(gòu)的回顧性研究表明，原發(fā)惡性腫瘤患者再次患其他原發(fā)惡性腫瘤的概率遠(yuǎn)大于普通人群[6]。對(duì)此，James等[7]的研究與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOC）可能可以解釋這一現(xiàn)象。該研究通過基因檢測(cè)篩選出240例符合遺傳癌癥綜合征的MPMT表型患者，其中230例（95.8%）被診斷為至少患有一種原發(fā)惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、直腸癌或子宮內(nèi)膜癌，166例（69.1%）被診斷為同時(shí)或異時(shí)多發(fā)乳腺癌和卵巢癌，144例（60%）被診斷為同時(shí)或異時(shí)結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌。在婦科腫瘤中，多發(fā)惡性腫瘤的最常見組合形式為卵巢癌和乳腺癌，其次是子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌[7]，前者被稱為HBOC，由于BRCA1和BRCA2基因突變導(dǎo)致患者患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，后者發(fā)生的原因則與遺傳性癌癥基因如POLD1和POLE有關(guān)[8-9]。但是也有一些MPMT患者的基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，這可能與環(huán)境、飲食等單一因素或多因素相互作用有關(guān)[10]。

本例患者多發(fā)異時(shí)性乳腺癌、家族性結(jié)腸息肉腺瘤病、宮頸癌并不是常見組合形式。在婦科腫瘤中，乳腺癌和卵巢癌、宮頸癌和卵巢癌、宮頸癌和肺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌等是較常見的MPMT組合形式。在HBOC中，BRCA1/2基因突變患者到70歲時(shí)乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85%，卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)為63%[11]，針對(duì)這些患者，可通過監(jiān)測(cè)、化學(xué)預(yù)防和采取低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)來降低乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。為了改善預(yù)后，降低HBOC患者的死亡率，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[12]推薦 BRCA1攜帶者在35～40歲時(shí)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除降險(xiǎn)術(shù)（RRBSO），BRCA2攜帶者則在40～45歲時(shí)行RRBSO，已證明該方法可將卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低80%，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低50%，總死亡率降低77%[13]。對(duì)于其他婦科MPMT的治療，如宮頸癌和卵巢癌、宮頸癌和肺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌等，提倡根治性手術(shù)切除為首要手段，根據(jù)個(gè)體情況輔以化療以及免疫療法。應(yīng)注意的是謹(jǐn)慎使用放療，有研究指出癌癥患者接受盆腔放療，尤其是接受照射劑量大于5 Gy的器官發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，約有5%的婦科MPMT病例是經(jīng)放療后發(fā)生的[14]。但Martling等[15]對(duì)13 457例患者的研究顯示，化療并沒有增加第二原發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，今后還需要更多的醫(yī)學(xué)人員深入研究化療的利與弊。值得強(qiáng)調(diào)的是，MPMT的發(fā)生并不會(huì)使預(yù)后惡化，第一原發(fā)惡性腫瘤才是影響患者預(yù)后及生存時(shí)間的最重要因素，研究表明MPMT患者的5年生存率（34%）并不明顯低于單發(fā)惡性腫瘤患者（39%）[4]。有研究報(bào)道1例61歲的女性在過去的32年中曾先后患罕見8種原發(fā)惡性腫瘤，截止隨訪結(jié)束，患者一般狀態(tài)良好，無明顯不適[16]。結(jié)合本例患者19年間多發(fā)數(shù)種惡性及良性腫瘤，隨訪期間生命體征平穩(wěn)，一般狀態(tài)可，無明顯不適及復(fù)發(fā)跡象。但是多種腫瘤的發(fā)生時(shí)間卻影響患者預(yù)后，有研究顯示，異時(shí)性多發(fā)惡性腫瘤患者5年生存率（68%）高于同時(shí)性多發(fā)惡性腫瘤患者（54%）[17]。

綜上，MPMT的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，形式多樣，在婦科腫瘤中，最常見組合形式為乳腺癌和卵巢癌、宮頸癌和卵巢癌、宮頸癌和肺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌等，尤其乳腺癌患者卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，但乳腺癌合并宮頸癌的病例報(bào)道較少。婦科腫瘤合并MPMT需要臨床工作者提供足夠的預(yù)防、診斷和治療建議，注意區(qū)別轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶以及多發(fā)腫瘤的異時(shí)性和同時(shí)性，適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。本例患者通過積極治療，預(yù)后良好，希望為醫(yī)療工作者提供資料和參考，以優(yōu)化治療和預(yù)后，提高患者生存率。