嚴 同( 譯) 許樟榮( 審校）

（1. 四川省成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610031；2. 戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心，北京 100101）

國際糖尿病足工作組（IWGDF）從1999 年起開始發(fā)布和更新國際指南。IWGDF 在著眼于相關臨床問題和結局、嚴謹?shù)奈墨I系統(tǒng)評價、最大可能給予明確而清晰的推薦及其依據(jù)的基礎上發(fā)布了2019 年版指南更新。相關推薦均基于推薦評估和評價系統(tǒng)（GRADE）。

本文闡述《IWGDF：糖尿病足防治國際指南（2019）》（簡稱《IWGDF 指南》）的制定過程?！禝WGDF 指南》中指南共6 個部分，分別由6 個國際專家組編寫，從預防、減壓、周圍動脈病變、感染、創(chuàng)面愈合干預及糖尿病足潰瘍分級6 個方面提出推薦意見。IWGDF 編輯委員會分別從上述6 個方面制定了一系列的實踐指南，每條推薦意見均經(jīng)過IWGDF 編輯委員會成員和相關領域國際專家的深入評估。

我們相信，只要相關專業(yè)人員遵循2019 版IWGDF 指南推薦，并將這些推薦與本地具體情況相結合，就能夠進一步改善糖尿病足的預防和治療水平，同時也會減輕糖尿病足給全世界患者和社會所帶來的負擔。

前 言

2017 年全球糖尿病患者為4.25 億，預計到2045 年這個數(shù)字會增長到6.29 億，其中75%的患者來自低- 中收入國家[1]。糖尿病足不僅給患者帶來巨大的折磨，還給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。不同地區(qū)之間的經(jīng)濟-社會情況和足病診療水平的差異使得各地區(qū)糖尿病足病的發(fā)生率和嚴重程度差別很大[2]。臨床上足潰瘍非常容易識別，高收入國家足潰瘍的年發(fā)病率為2% ～4%[2]，低收入國家的年發(fā)病率很可能高于這個水平，估計足潰瘍的終身患病率為19%～34%[3]。

導致足潰瘍發(fā)生的最重要的因素有周圍神經(jīng)病變、運動神經(jīng)病變相關的足畸形、輕微足創(chuàng)傷和外周動脈病[3]。這些因素會導致患者皮膚潰瘍的風險增加，而足潰瘍很容易伴發(fā)感染這一危急的臨床情況。僅有2/3 的糖尿病足潰瘍最終能夠愈合[4]，高達28% 的足潰瘍最終會導致不同程度的下肢截肢[5]。每年因糖尿病足導致不同程度截肢的人數(shù)超過100 萬。也就是說，在全世界約每20 s 就有一名患者因為糖尿病失去下肢[6]。

糖尿病足不僅對患者及其家庭是一場悲劇，還會給醫(yī)療保健系統(tǒng)和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。在低收入國家，1 例復雜糖尿病足潰瘍的治療費用相當于患者5.7 年的收入，這很可能會將患者及其家屬推入破產(chǎn)的境地[7]。貫徹基于循證醫(yī)學基礎上的國際糖尿病足臨床指南具有良好的衛(wèi)生投入- 效果比，如果這一指南能夠在全球得到合理貫徹，可以節(jié)省醫(yī)療支出[8-9]。

國際糖尿病足工作組

國際糖尿病足工作組（IWGDF；www.iwgdfguidelines.org）成立于1996 年，由涉及糖尿病足醫(yī)療護理及其所有相關領域的專家組成。IWGDF 期望通過制定和更新糖尿病足病領域的醫(yī)務人員都能夠使用的國際指南，能起到預防或至少是減少糖尿病足病不良結局的目的。指南的制定和更新由IWGDF 工作組負責。IWGDF 在1999 年出版了第1 版《糖尿病足病國際共識》和《糖尿病足病管理和預防實踐指南》，并被翻譯成26 種文字，全球發(fā)行量超過10 萬冊（中文版將這兩部分合二為一，名稱為《糖尿病足國際臨床指南》，2003年出版—譯者注）。由于不同地區(qū)醫(yī)療系統(tǒng)狀況和足病的發(fā)病情況不完全一致，必要時需要將本指南和當?shù)貙嶋H情況相結合。本指南已經(jīng)更新5 次。

從共識到基于循證醫(yī)學的指南

早期的指南和隨后的更新是通過共識的形式擬定的，然后再由相關領域的專家撰寫而成。本指南從2007 年開始通過文獻系統(tǒng)評價的方式擬定。IWGDF 編輯委員會將審閱和修訂之后的推薦交由全球的IWGDF 代表進行客觀評價，最終達成統(tǒng)一的推薦文本。最后，IWGDF 從全球超過100 個國家邀請代表協(xié)助指南實施。2015 年，我們在指南制定的方法學上進行了進一步優(yōu)化。在基于現(xiàn)有證據(jù)和專家意見的基礎上，我們使用GRADE 系統(tǒng)（見后）制定臨床實踐推薦。

2019 年更新

在2019 年版的指南中，編輯委員會邀請了6位主席，這6 位主席再從全球范圍內遴選專家組成6 個多學科工作組，每個工作組分別負責制定如下內容的指南：

· 糖尿病足潰瘍預防；

· 糖尿病足潰瘍減壓；

· 糖尿病足潰瘍患者周圍動脈病變診斷、預后與管理；

· 糖尿病足感染診斷與治療；

· 促進糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合干預；

· 糖尿病足潰瘍分類。

其中前5 個部分是2015 年版指南相關內容的更新，糖尿病足潰瘍分類是2019 年版指南的新增內容。所有內容均可通過www.iwgdfguidelines.org查看。與之前版本的指南相同，IWGDF 編輯委員會根據(jù)IWGDF 指南的6 個具體指南的內容撰寫了《糖尿病足預防和管理實踐指南》，編寫這一部分的目的是將預防和管理糖尿病足的重要內容整理為簡要提綱。我們建議臨床醫(yī)師和其他醫(yī)療人員閱讀指南的全文部分，包括指南的具體推薦、推薦的理論依據(jù)以及證據(jù)討論相關的系統(tǒng)評價。此外，2019年版指南還提供了更為詳盡的GRADE 方法學描述、推薦及其理論依據(jù)。

2019 年版指南的另一個創(chuàng)新是讓每個工作組首先提出臨床問題及相應的臨床結局，再根據(jù)上述臨床問題及結局進行文獻系統(tǒng)評價和指南推薦撰寫。所提出的這些臨床問題會交由IWGDF 編輯委員會的6 位專家以及全球的外部獨立專家進行審閱。指南推薦草案擬定以后再交由外部專家審閱（具體見后）。2019 年版指南還首次專門為糖尿病足常用術語撰寫了《定義和標準》文件。參與2019年版指南制定的人員有：IWGDF 編輯委員會成員（本指南的作者）、49 位工作組成員以及來自40個國家和地區(qū)的50 名外部專家。

本版IWGDF 指南的全部6 個具體指南及相應的系統(tǒng)評價、實踐指南、指南制定和方法文件、定義與標準文件均通過www.iwgdfguidelines.org在線免費發(fā)布。建議醫(yī)務人員以本指南為基礎制定地區(qū)或國家的區(qū)域性指南。

2019 年版IWGDF 系統(tǒng)評價和指南制定的方法學

本文主要闡述IWGDF 編輯委員會設計的由多學科工作組制定《IWGDF：糖尿病足防治國際指南（2019）》時所采用的方法和步驟。IWGDF 規(guī)范方法學的目的在于：第一，為指南編寫提供高質量的系統(tǒng)評價；第二，促進指南之間的一致性；第三，確保指南文本的質量。

我們采用GRADE 的方法學制定本指南。具體來講，首先以患者-干預-比較-結局（PICO）的形式提出臨床問題，然后系統(tǒng)性檢索和評估現(xiàn)有證據(jù)，最后撰寫指南推薦意見及其理論依據(jù)[10-11]。下面我們將會闡述指南制定的5 個關鍵步驟：①臨床問題的提出；②相關結局指標的選擇；③基于現(xiàn)有文獻的系統(tǒng)評價；④臨床推薦的撰寫；⑤外部審閱與反饋。

1 臨床問題的提出

在開始撰寫指南之前，每個工作組首先會根據(jù)需要重點說明的內容提出相應的臨床問題。這就保證了所制定的循證指南的目標和結構與糖尿病足診療過程中醫(yī)患所關心的問題一致。這些臨床問題通常涉及糖尿病足的診斷與治療。工作組成員就這些需要闡明的臨床問題達成統(tǒng)一意見。

工作組成員提出的臨床問題以“PICO”的形式出現(xiàn)，PICO 由人群（population）、干預（intervention）、 比 較（comparator）/ 對 照（control）、結局（outcome）的英文單詞首字母縮寫組成。P（人群）表示風險人群（研究對象是誰？），I（干預）表示擬采取的措施（準備做什么？），O（結局）表示感興趣的結局（干預后的結果是什么？），C（比較/ 對照）表示主要的可選擇干預措施，但這種措施并不總是需要的或總是有用的。

每個工作組所提出的臨床問題會進一步交由IWGDF 編輯委員會審閱。為了保證這些臨床問題在全世界范圍的實用性，IWGDF 編輯委員會邀請工作組以外的專家就這些臨床問題進行審閱。在IWGDF 編輯委員會的指導下，每個工作組會選擇6 ～13 位外部專家進行審核。經(jīng)全部專家審閱和修訂之后，所有臨床問題的最終版本在2018 年6月確定。

2 相關結局指標的選擇

為更好聚焦到系統(tǒng)評價的主題，每個工作組專門定義了結局指標，并根據(jù)這些結局指標進行證據(jù)報告。若工作組沒有找到合適且經(jīng)過驗證的糖尿病足結局指標，則采用IWGDF-EWMA[12]定義的結局指標輔助定義。基于在決策過程中作用的不同，臨床結局分為“非常重要” “重要”和“不重要”3類。工作組所有成員均清楚需要著重說明對臨床決策和推薦影響大的重要結局。

3 系統(tǒng)評價

作為循證指南制定的基礎，每個工作組會至少完成一篇系統(tǒng)的文獻評價。每篇系統(tǒng)評價均按照系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告條目（PRISMA）指南標準進行[13]（www.prisma-statement.org）。工作組使用AMSTAR 量表檢查系統(tǒng)評價是否闡明了最重要的內容（www.amstar.ca/Amstar_Checklist.php）。所有系統(tǒng)評價均預先在PROSPERO 系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫注冊（www.crd.york.ac.uk/prospero/）。 系 統(tǒng) 評 價 的 文獻檢索數(shù)據(jù)庫有：PubMed（通過Medline）、EMBASE（通過Ovid SP）、Cochrane 數(shù)據(jù)庫。針對不同的數(shù)據(jù)庫，工作組會擬定專門的搜索詞組。工作組成員可以通過咨詢醫(yī)學圖書管理員的方式來共同擬定檢索詞組。納入系統(tǒng)評價的研究類型有薈萃分析、系統(tǒng)評價和隨機對照研究。根據(jù)檢索到的高水平研究設計的文獻數(shù)量，工作組還可能納入一些相對低水平的研究，比如：非隨機對照研究、病例-對照研究、隊列研究、前后（對照）研究、間斷時間次序設計研究、前瞻性及回顧性的非對照研究、橫斷面研究及病例系列。但病例報告是排除在系統(tǒng)評價之外的。

臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫

通過檢索臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫有助于發(fā)現(xiàn)那些已經(jīng)進行且尚未發(fā)表的研究中有價值的信息。檢索的數(shù)據(jù)庫有：世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHO-ICTRP）（apps.who.int/trialsearch/default.aspx）、ClinicalTrials.gov 注冊平臺（www.clinicaltrials.gov）。使用簡化的系統(tǒng)評價檢索詞組對臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫進行檢索。

驗證文獻集

為了驗證檢索詞組的可靠性，工作組在每次系統(tǒng)評價文獻檢索前都會預先選擇大約20 篇已知的文獻作為驗證文獻集，然后使用擬定的檢索詞組檢索數(shù)據(jù)庫，如果任何一篇驗證文獻集內的文獻沒有出現(xiàn)在檢索結果內，工作組就會重新調整檢索詞組。

檢索時間

所有系統(tǒng)評價的文獻檢索時間均為2018 年7月1 日—15 日。如果在文獻檢索與撰寫系統(tǒng)評價階段又發(fā)現(xiàn)和系統(tǒng)評價及指南高度相關的研究，這些研究也可被納入。但第二次文獻檢索的時間限定為2018 年9 月1 日，這樣就包含了首次檢索與2018 年9 月1 日之間的文獻。

文獻檢索結果的評價

按照研究的人群、研究設計、結局和干預措施4 個條件，每個工作組指定兩名成員作為文獻審查員，分別閱讀檢索結果的題目與摘要，以篩選出可以納入到系統(tǒng)評價中的文獻。工作組通過計算Cohen’s kappa 值評價兩位文獻審查員對文獻評估的一致性程度。當對某篇文獻的納入存在分歧時，兩位文獻審查員通過討論解決分歧。按照前面提到的4 個條件，兩位文獻審查員分別對閱讀題目和摘要后篩選出的文獻進行全文閱讀后再決定最終是否可以被納入到系統(tǒng)評價中，但不進一步追蹤納入文獻的參考文獻。

為了評價可能的發(fā)表偏倚或對研究結果的選擇性報道，工作組檢索并評估了WHO 和Clinical Trial.gov 數(shù)據(jù)庫內注冊的研究。若在上述試驗注冊數(shù)據(jù)庫內檢索到有關的研究，工作組會進一步在文獻檢索數(shù)據(jù)庫內使用試驗注冊號檢索這些研究，若沒有檢索到發(fā)表的相應研究的論文，工作組會進一步聯(lián)系該研究的主要研究者以了解研究的狀態(tài)及任何可能的研究結果。

試驗設計和證據(jù)等級的分類

我們使用蘇格蘭大學校際工作網(wǎng)絡（Scottish Intercollegiate Grouping Network，SIGN）規(guī)則對每項納入研究進行問題有效性的研究設 計 分 類（www.sign.ac.uk/assets/study_design.pdf）。同樣的兩位文獻審查員使用荷蘭Cochrane 中心開發(fā)的評分表（netherlands.cochrane.org/beoordelingsformulieren-enandere-downloads）分別對納入對照研究設計的方法學質量（如偏倚風險）進行評價以確認納入研究的合格度。

若發(fā)生關于偏倚風險的分歧，則兩位文獻審查員通過討論解決并最終達成一致意見。使用SIGN證據(jù)分級系統(tǒng)（www.sign.ac.uk/assets/sign_grading_system_1999_2012.pdf）評價每篇文獻的偏倚風險，再通過偏倚風險確定SIGN 證據(jù)等級[14]。隨機對照研究為1 級證據(jù)；病例-對照研究、隊列研究、前后對照設計或間斷時間次序設計研究為2 級證據(jù)。每項研究的偏倚風險表示為：++（極低偏倚風險）、+（低偏倚風險）或-（高偏倚風險）。

此外，每個工作組還使用IWGDF 和EWMA聯(lián)合制定的臨床研究報告的21 項評分系統(tǒng)對納入的所有對照設計研究進行質量評價[12]。21 項評分表的結果顯示在對照研究證據(jù)表的評論框內。

為了避免利益沖突，如果文獻審查員是某項可能被納入研究的作者，該文獻審查員不能參加該項研究的評估、數(shù)據(jù)提取或發(fā)表意見。

證據(jù)質量分級

即便某個干預措施存在多個結局，系統(tǒng)評價得到證據(jù)質量（QoE）后也會根據(jù)每項PICO 和結局分別進行分級。QoE 等級分為高、中、低3 級。我們沒有采取部分組織采用的“極低”級這一證據(jù)等級分級。1 級研究（隨機對照研究）的起始QoE等級為“高”，觀察對照研究（2 級研究，如隊列研究，病例對照研究）的起始QoE 等級為“低”。

如果存在如下情況，工作組成員會下調相應的QoE 等級：

· 偏倚風險（每篇文章的偏倚風險評分）；

· 結果不一致[ 當研究間存在治療效果不同時（即結局的異質性或變異性），這種治療效應很可能存在真實的差異]；

· 發(fā)表偏倚（某些情況下，可以從臨床試驗檢索獲知）。

若存在上述3 種情況的任何1 項，QoE 等級下調一級。比如：若納入研究的偏倚風險高時，證據(jù)質量等級就從“高”下調至“中”。

如果效應明顯或有明確的劑量效應關系，QoE等級上調一級。比如，效應明顯時，證據(jù)質量等級可從“低”上調至“中”。

在系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)的許多舊論文缺乏評估間接性和精確性的數(shù)據(jù)，這是影響QoE 的另外兩個因素。理想情況下，這些內容有助于全面評估QoE，但不幸的是，我們無法將這些都考慮在內。

數(shù)據(jù)提取

所有對照設計研究的數(shù)據(jù)均被提取并匯總到證據(jù)表格中。證據(jù)表格包含的內容如下：患者及研究特征、干預和對照的特征、主要和次要終點。一名文獻審查員負責提取數(shù)據(jù)，另外一名文獻審查員負責審核表格中的內容。工作組的所有成員均參與證據(jù)表格中數(shù)據(jù)的討論。

總結與證據(jù)陳述

工作組基于現(xiàn)有證據(jù)的強度形成證據(jù)陳述，最后對每個提出的臨床問題作出總結。工作組的所有成員均需要參加針對這些總結的討論，并就內容達成共識及形成總結。

診斷程序的系統(tǒng)評價

對于診斷性研究，我們使用Brownrigg 等[15]提出的系統(tǒng)評價方法，同時要求所有工作小組在進行診斷程序的系統(tǒng)評價和指南撰寫時采用該方法[15]。QUADAS 量表是公認的專門為診斷準確性研究而設計的評估工具，因此所有工作小組均使用QUADAS 量表的參數(shù)評估納入研究的方法學質量[16]。文獻審查員首先將從文獻中提取的數(shù)據(jù)錄入到QUADAS 數(shù)據(jù)提取表中，然后再計算每項研究中的每項診斷試驗的陽性和陰性似然比[17-18]。

預后研究的系統(tǒng)評價

周圍動脈病變預后研究中系統(tǒng)評價所采用的方法和2016 年該部分內容的方法一致[19]。QUIPS量表專門用于評價預后研究方法學質量，故納入研究的方法學質量評價使用該量表[20-21]。偏倚風險的評價使用預后因素研究的QUIPS 偏倚風險評價量表進行。

4 指南中推薦的撰寫

通過整合系統(tǒng)評價得出整體QoE 分級和我們認為對推薦強度有影響的諸多因素后，我們制定出了可供臨床應用的推薦。這就在科學證據(jù)與日常臨床工作推薦之間搭起了一座橋梁。

推薦強度的分級

根據(jù)GRADE 系統(tǒng)，我們將推薦的強度分為“強”或“弱”。決定推薦強度的因素有：QoE 等級、獲益與風險的平衡、患者的價值觀與意愿、可行性、診斷程序或干預手段的普遍性與可接受性、費用。除了上述因素以外，我們還考慮諸如專家意見與臨床相關性方面的因素。關于上述因素的詳細解釋請參考其他資料[10-11]。

工作組首先在仔細權衡上述因素之后為指南推薦進行強度分級，然后再為每條建議撰寫理論依據(jù)。工作組在理論依據(jù)中闡述對這些因素討論的情況。當文獻能提供損害（如并發(fā)癥）、患者意愿或費用證據(jù)時，工作組將從定量的角度權衡這些因素；若文獻無上述證據(jù)時，工作組就基于專家意見從研究質量方面及主觀的辦法進行影響因素的權衡。工作組就推薦強度最終達成一致。

5 外部審閱與反饋

IWGDF 編輯委員會成員通過多次會談的形式詳細審閱指南全部章節(jié)的內容。然后工作組會進一步根據(jù)IWGDF 編輯委員會的意見進行指南修訂。上述步驟完成后，工作組再將指南分發(fā)給獨立的工作組以外的專家進行審閱。外部專家審閱后，工作組會根據(jù)外部專家的意見再次進行指南修訂。然后，IWGDF 工作組編輯委員會就推薦及其理論依據(jù)進行最后的審閱。

結 語

隨著糖尿病患者在全世界的增多，現(xiàn)在比過去任何時候都更迫切需要采取恰當?shù)拇胧┍ＷC所有糖尿病患者都能夠得到高質量的醫(yī)療，無論其年齡、地區(qū)、經(jīng)濟或社會地位。過去20 多年來，指南制定有了越來越強大的證據(jù)基礎，以及更好的一致性、透明性和獨立性保證，《IWGDF：糖尿病足防治國際指南（2019）》就是這一歷史進程的成果。盡管預防和更好地治療糖尿病足的證據(jù)在不斷增加，但對于如何將這些數(shù)據(jù)應用于不同醫(yī)療系統(tǒng)、不同發(fā)展程度和文化的國家以優(yōu)化糖尿病足病治療結局這一目標來講，仍充滿挑戰(zhàn)。IWGDF 希望全世界能更加重視糖尿病足；同時，IWGDF 也期望推動國際指南能更快地轉化為地區(qū)指南，最終達到改善全球足病醫(yī)療水平的目的。盡管已發(fā)表的關于應用本指南以后改善足病臨床結局的證據(jù)還非常有限[22]，我們堅信遵循《IWGDF：糖尿病足防治國際指南（2019）》的推薦能夠改善糖尿病足的管理，減少糖尿病足病患者數(shù)量及其經(jīng)濟負擔和社會負擔。

致 謝

我們由衷感謝工作組的所有成員，正是因為他們不辭辛勞的投入時間、專業(yè)知識和工作熱情才能夠讓IWGDF 指南項目順利實施。我們同樣需要感謝獨立外部專家，感謝他們在審閱臨床問題和指南過程中所投入的大量時間。之所以本指南能夠成為一本獨特的、全球視野的、多學科的、基于循證的指南，這與超過100 位全球糖尿病足病治療領域多學科專家的無私貢獻密不可分。

另外，我們還要真誠感謝為指南制定提供交通和會議、教育經(jīng)費的贊助機構。

利益沖突說明

有如下機構為本指南制定提供了非限制性的基金資助：Molnlycke Healthcare，Acelity，ConvaTec，Urgo Medical，Edixomed，Klaveness，Reapplix，Podartis，Aurealis，SoftOx，Woundcare Circle，Essity。 在 指 南撰寫過程中，上述機構沒有與工作組成員就文獻系統(tǒng)評價及指南進行任何方式的聯(lián)系。上述機構也不能在本指南及指南相關文件出版之前查看任何內容。

關于本指南作者個人的利益沖突說明請參見：

www.iwgdfguidelines.org/about-iwgdfguidelines/biographies.

版 本

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