武艷梅 徐桂華 高笑宇 孫德俊

1內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院014040;2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心,呼和浩特010010;3內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,呼和浩特010010

COPD一直是影響人類生命健康的重要疾病,據(jù)統(tǒng)計,全球每年因COPD 而死亡的人數(shù)多達300萬[1],在全球死亡原因中排第3 位,成為主要的公共衛(wèi)生負擔[2]。根據(jù)2017年的一項對我國10個省市的50 991人的大樣本橫斷面研究發(fā)現(xiàn),年齡20～39 歲的人群,其COPD 的患病率為2.1%,而40歲以上人群竟高達13.7%[3]。隨著全球老齡化的快速增長以及亞洲的高吸煙率、空氣污染等問題的加劇,COPD 將成為21世紀日益嚴重的問題[4]。COPD 的發(fā)生受多種因素的影響,其中包括環(huán)境因素及基因遺傳因素,而作為該病最重要的環(huán)境危險因素——吸煙,隨著研究的不斷深入,開始逐漸被人們所重視[5]。而基因的存在可以影響吸煙行為及煙霧暴露[6-7],從而增加COPD 的發(fā)病風險。但是仍有部分吸煙者未患該疾病,說明遺傳因素影響COPD 的易感性[8]。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于煙堿型乙酰膽堿受體亞單位α3 (nicotinic acetylcholine receptor alpha 3 subunit,CHRNA3)基因多態(tài)性與COPD 的易感性研究進展作一綜述。

1 CHRNA3的相關(guān)概述

1.1 CHRNA3的結(jié)構(gòu)及生理功能 CHRNA3位于15 號染色體長臂,編碼煙堿型乙酰膽堿能受體蛋白家族的一個成員,此類蛋白是一種由α及β亞基組成的五聚體復合物,CHRNA3基因被認為編碼一種類型的α亞基,因其含有特征性的鄰近半胱氨酸殘基。編碼的蛋白質(zhì)屬于配體門控離子通道,在神經(jīng)傳遞的過程中可能起重要作用。該基因在腎上腺、腦等組織中廣泛表達,能與尼古丁、香煙煙霧等物質(zhì)結(jié)合,長期接觸尼古丁導致受體表達上調(diào),腦組織釋放大量的多巴胺,產(chǎn)生尼古丁依賴。CHRNA3基因的表達水平的改變會影響COPD 的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 CHRNA3基因多態(tài)性 基因多態(tài)性中最為普遍且常見的類型是單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism,SNP),它作為DNA 的第三代遺傳標記,被廣泛應用于群體遺傳學、疾病的易感性的基因定位等各個領(lǐng)域[9],受到普遍的關(guān)注。美國的Cho 等[10]通過對COPD 的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn),CHRNA3基因多態(tài)性能夠影響COPD 的發(fā)生、發(fā)展,尤其是在重度患者中,這種影響力表現(xiàn)的更加顯著。CHRNA3基因多態(tài)性能影響人群吸煙起始、尼古丁依賴及吸煙行為等[11],同時,該基因多態(tài)性與肺癌患病風險的增加相關(guān)[11-12]。另外,還有文獻報道了CHRNA3基因位點與精神分裂癥的易感性具有潛在關(guān)聯(lián)[13],Haller等[14]發(fā)現(xiàn)該基因的錯義突變與可卡因的依賴性相關(guān)。

2 CHRNA3基因多態(tài)性與COPD

2.1 CHRNA3 位 點rs6495309 與COPD Lee 等[15]在2012年進行的一項病例對照研究,所選對象來自韓國地區(qū)406例COPD 患者及394例健康者,并探尋CHRNA3基因位點rs6495309C＞T 基因型與COPD 的患病風險的關(guān)聯(lián),通過分析研究發(fā)現(xiàn)二者之間密切相關(guān),該基因型能顯著增加COPD 的易感性,同時發(fā)現(xiàn)該位點所攜帶的T 等位基因?qū)档虲OPD 的患病風險具有重要作用。一項在我國東南地區(qū)人群的調(diào)查分析研究表明,CHRNA3 基因rs6495309位點其CC、CT/CC基因型能顯著增加COPD 及肺癌的易感風險,并影響疾病的預后[16]。2014 年Cui等[17]對符合條件的14篇調(diào)查研究進行Meta分析后,證實在中國及韓國人群中該基因位點rs6495309 能增加患COPD 的風險,這與之前的結(jié)論是一致的,此外表明包括全基因組關(guān)聯(lián)分析在內(nèi)的研究均未發(fā)現(xiàn)該位點與非亞洲人群COPD 發(fā)病有相關(guān)性。Korytina等[18]通過在俄羅斯韃靼人群中511 例COPD 患者及508例健康對照者,對其進行基因SNP位點與COPD 易感性的分析,雖然該位點能夠調(diào)節(jié)基因的表達水平,但卻未發(fā)現(xiàn)其在韃靼人群中與COPD 的相關(guān)性,這可能與該基因位點的等位基因及基因型頻率在韃靼人群分布較少有關(guān)。綜上所述,CHRNA3基因rs6495309位點與COPD 的相關(guān)性在不同種族間具有差異性,而究其原因目前尚不清楚,需要進一步在大樣本中進行探究分析。

2.2 CHRNA3 位 點rs1051730 與COPD Kaur-Knudsen等[19]對丹麥20 歲以上人群進行了CHRNA3 基因位點rs1051730與COPD 的易感性研究,發(fā)現(xiàn)該基因位點能增加具有吸煙史的人群患COPD 的風險,同時具有TT 基因型的觀察者其肺功能指標明顯低于CC或CT 基因型者,具體表現(xiàn)在第1 秒用力呼氣容積占預計值百分比 (forced expiratory volume in one second as percentage of predicted volume,FEV1%pred)的下降,長期發(fā)展就會導致氣流受限,臨床表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難。同樣在俄羅斯的韃靼人群中也發(fā)現(xiàn)與COPD 的相關(guān)性,同樣可以使FEV1%pred降低,其單倍體C-G 是一個保護因素[18]。而在墨西哥人群中發(fā)現(xiàn)其攜帶的A 等位基因能顯著增加吸煙者患COPD 的風險[20]。Kupiainen等[21]通過對芬蘭地區(qū)2 305例(其中包括COPD 患者575例,健康對照者1 730例)的隊列研究,同樣證實了CHRNA3 基因rs1051730 位點與COPD 的易感性相關(guān),同時還提出該位點的存在會增加具有長期吸煙史的COPD 患者的死亡風險。2012 年Yang等[16]在對中國東南地區(qū)COPD 患者的研究中卻未發(fā)現(xiàn)該基因位點與COPD 的相關(guān)性,同樣Zhou等[22]在中國漢族人群中的研究指出該位點只是影響了COPD 患者的肺功能及吸煙指數(shù),而與COPD 的發(fā)病沒有相關(guān)性。2014年進行的Meta 分 析 研 究 發(fā) 現(xiàn),CHRNA3 基 因rs1051730 位 點 與COPD 的相關(guān)性只體現(xiàn)在非亞洲人群中,而在亞洲人群中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[17],以上結(jié)論表明CHRNA3 基因rs1051730位點與COPD 的相關(guān)性可能受不同人種、地域等的影響而呈現(xiàn)不同的結(jié)果,目前這兩者間的相關(guān)性在國內(nèi)外所得的結(jié)論是矛盾的,值得深入剖析研究。

2.3 CHRNA3其他位點與COPD Matsson等[23]在瑞典北部人群中利用68例COPD 患者及66例健康對照者的個體DNA,對其進行基因組的外顯子測序,發(fā)現(xiàn)CHRNA3基因rs8040868位點與中重度COPD 患者的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),能增加其患病風險。

2009 年P(guān)illai等[24]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)在波士頓地區(qū)人群中該基因位點rs8034191 與早發(fā)型COPD及肺功能有顯著相關(guān)性。而在Cui等[17]的Meta分析中可知該位點的C等位基因能夠增加COPD 的易感性,而且可能在非亞洲人群中這種相關(guān)性要比亞洲人群中顯著,這需要進一步證實。

Nedeljkovic等[25]通過表觀遺傳學及轉(zhuǎn)錄組學對荷蘭地區(qū)的114例COPD 患者及541例健康對照者進行CHRNA3位點rs12914385與COPD 的研究,發(fā)現(xiàn)該位點通過調(diào)節(jié)其附近的DNA 甲基化水平參與COPD 的發(fā)生,而并非通過吸煙行為。

2012 年進行的一項病例對照研究,Kim 等[26]在韓國人群中,通過對219例COPD 患者及305例健康對照者進行CHRNA3 基 因 分 型, 研 究 該 基 因 位 點 rs660652、rs12910984二者分別與COPD 之間的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有位點rs12910984與COPD 的易感性相關(guān),在攜帶GG 基因型的人群中,其一氧化碳彌散量顯著降低,繼而可能會促使肺氣腫的發(fā)生。

3 結(jié)語與展望

CHRNA3作為COPD 易感性的危險基因,其基因多態(tài)性與COPD 的相關(guān)性存在種族與地域的差異,可能與其基因型頻率在不同種族中的分布有關(guān),另一方面也可能是不同地區(qū)對實驗研究對象的選擇標準不同或樣本量不足所致。目前國內(nèi)外針對CHRNA3 基因多態(tài)性與COPD 的相關(guān)性報道較少,而COPD 疾病卻以其高發(fā)病率、高病死率日益成為不容忽視的重大健康問題,所以擴大研究范圍及人群樣本量,在不同種族、不同人群進一步開展CHRNA3 基因多態(tài)性與COPD 的分析研究具有重要意義,以望能通過基因位點作為靶點進行COPD 的早期干預及治療,為疾病的診斷和新型藥物的研發(fā)提供有力的支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突