楊慧俐 石新林 王大新 徐興祥

1大連醫(yī)科大學內科學教研室116044;2揚州大學醫(yī)學院呼吸內科225001;3蘇北人民醫(yī)院心血管內科,揚州225001;4蘇北人民醫(yī)院呼吸內科,揚州225001

COPD 是一種常見的可預防和可治療的疾病,其特點是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限,通常是由有害顆粒或氣體明顯暴露致氣道和或肺泡異常引起。全球疾病負擔研究顯示,2015年全世界有1.74億成年人患有COPD[1],如果包括肺活量測定定義的COPD 患者,疾病負擔可能高達3.84億,2015年全球估計有330萬人死于COPD[2]。王辰等進行的中國肺健康研究顯示,2015年我國20 歲或以上的人群中有8.6% (99.9百萬中國成年人)的人患COPD[3]。2013年在我國因COPD 死亡人數超過90萬人,是我國第3大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在其疾病的自然發(fā)展過程中起著關鍵性作用,加速肺功能下降,加重潛在的合并癥,影響生活質量,導致患者頻繁到醫(yī)院就診甚至住院治療,增高發(fā)病率和病死率,同時造成嚴重的經濟和社會負擔[5]。

盡管越來越多的證據支持AECOPD 在疾病負擔及其對疾病自然進程中有重要的的影響,但許多醫(yī)療機構中仍然存在未報道和未治療的AECOPD 患者[6]。目前AECOPD的診斷主要依賴于臨床表現,COPD 患者大多因為癥狀加重前來就診[7],AECOPD 定義的選擇決定了醫(yī)護人員對該病的認識及AECOPD 的發(fā)病率,由于患者并不總是尋求醫(yī)療護理,以致不能捕捉到所有的AECOPD 患者,低估了其發(fā)病率。眾所周知,未經報道的AECOPD 會對患者本身的健康狀況產生影響。AECOPD 的早期診斷有助于早期治療,促進康復,提高生活質量,減少住院風險。因此,尋求有效的應用于臨床的預警因子對AECOPD 的管理有重要意義。

1 定義

1987年Anthonisen 等首次提出了AECOPD 的概念,此后歐、美等各國以Anthonisen等提出的概念作為基礎對AECOPD 進行了重新定義。2001年4月美國國立心、肺、血液研究所和世界衛(wèi)生組織共同發(fā)表了 《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》 (global initiative chronic obstructive lung disease,GOLD),將AECOPD 定義為：氣促加重為主要表現,常伴有喘息和胸部緊迫感、咳嗽和痰量增加,痰的顏色和黏度改變,可伴有發(fā)熱。中華醫(yī)學會呼吸病學分會于2002年制定了我國 《慢性阻塞性肺疾病診治指南》,該指南將AECOPD 定義為：在疾病過程中,患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和/或喘息加重、痰量增多、痰呈膿性或黏液膿性,可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現。2017年GOLD 將AECOPD 定義為呼吸道癥狀的急性惡化導致需要額外的治療。

2 危險因素

AECOPD 的主要原因是肺部 (氣囊)或氣道 (呼吸管)感染,肺通過炎癥 (刺激和腫脹)對感染做出反應,使氣道狹窄,肌肉緊張導致阻塞,氣道充滿黏液致腫脹,急性加重可以很快發(fā)生,但找出導致惡化的原因可能是一個非常緩慢的過程[6]。

肺部感染中,細菌感染的發(fā)病率為26%～81%。在中國,三大常見病原體包括：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌和流感嗜血桿菌[8]。病毒性感染約占呼吸道感染的34%。在亞洲最常見的病毒是流感病毒,其他相關病毒包括：呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腺病毒和人類偏肺病毒[9]。

非感染性因素中,吸入環(huán)境中的刺激性物質 (如重度空氣污染或嚴重過敏),氣象的變化,年齡＞75歲,吸煙,體重指數＜18.5 kg/m2,第1秒用力呼氣容積占預計值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜50%,活動耐量下降,社會支持不夠,長期氧療利用不足,肺動脈與主動脈橫截面的比例增加,胸部CT 提示肺氣腫或氣道壁增厚,慢性支氣管炎的存在以及臨床合并癥,包括心血管和腦血管疾病等也會導致急性加重[6,10-11]?？諝馕廴臼欠歉腥拘砸蛩刂械闹饕T因,隨著空氣污染的加重,AECOPD 的風險及住院率增加。室內污染主要包括接觸二手煙及生物燃料的燃燒。

3 預警相關指標

所有COPD 患者均可能發(fā)生急性加重,到目前為止,預測AECOPD 的最佳預測指標是既往有急性加重病史和FEV1的下降,其他的預測指標包括抑郁癥、胃食管反流病和生活質量,炎性生物標志物如C-反應蛋白、纖維蛋白原、白細胞計數與穩(wěn)定期COPD 患者急性加重的風險增加有關等[12-13]。

3.1 生物標記物

3.1.1 嗜酸粒細胞 氣道炎癥在COPD 的病理生理學及其急性加重起著重要作用,盡管中性粒細胞肺炎是COPD的標志,但嗜酸粒細胞也存在于COPD 患者的痰液中。在COPD 患者急性加重期間,可測定患者血液和痰液中嗜酸粒細胞 (生物標志物)。Bafadhel等證實了該疾病的異質性,將該病分為細菌、病毒、嗜酸粒細胞性,寡炎癥反應4種主要表型群[14]。在COPD 中,血嗜酸粒細胞升高作為痰嗜酸粒細胞的良好生物標志物以及用于鑒定支氣管黏膜下嗜酸粒細胞炎癥的患者,血液和痰液中嗜酸粒細胞升高被認為是特異性COPD 嗜酸粒細胞表型,與急性發(fā)作風險增加有關[15-16]。

3.1.2 痰巨噬細胞中的含鐵血黃素 鐵過載可能在呼吸道感染中起作用,因為幾乎所有的病原體都需要持續(xù)供應鐵以維持感染,并且微生物毒力隨著其從宿主獲得生長必需鐵的能力而增加。呼吸道中的絕大多數鐵,包括過量積累的鐵,儲存在肺泡巨噬細胞和氣道上皮細胞中,形成一種不溶性的含鐵血黃素的復合物,以限制氧化損傷。鐵通過產生有毒的羥自由基和促進細胞內細菌生長,在介導氧化性肺損傷和COPD 的發(fā)病機制中起重要作用[17]。鐵的有效性主要受鐵調素的控制,IL-6在炎癥刺激反應中觸發(fā)鐵調素釋放,其螯合細胞內隔室中的鐵并限制微生物接觸游離鐵,IL-6可以在血清和痰液中測量,痰液中IL-6水平被認為更能代表局部炎癥反應[18]。Mohan等對54例患者進行了一項回顧性觀察性研究,對AECOPD 患者進行了痰液檢查,包括評估肺泡巨噬細胞中的含鐵血黃素,結果表明：肺泡巨噬細胞中含鐵血黃素陽性 (含鐵血黃素指數)的百分比,與前兩年感染性加重的頻率顯著相關,含鐵血黃素指數是感染性加重的獨立預測因子。在COPD 急性加重時測定的痰液肺泡巨噬細胞含鐵血黃素指數可能與由感染導致的AECOPD 發(fā)作頻率有關,鐵血黃素指數作為COPD頻繁感染性加重的生物標志物。另外,他們還發(fā)現在具有含鐵血黃素的AMS的患者中,痰中IL-6水平較高,這表明慢性炎癥可能在鐵過載中起作用,IL-6及其對鐵代謝的影響可能與頻繁急性加重表型有關,血清和肺泡灌洗液中IL-6 水平的增加與肺功能下降和頻繁發(fā)生AECOPD有關[19]。

3.1.3 腎上腺髓質中段肽 (middle of the human adrenal medulla peptide,MR-proadm) MR-proadm 是腎上腺髓質素 (adrenal medulla,ADM)激素原的無生物活性的中間區(qū)域片段[20],ADM 可以通過缺氧、炎癥、細菌產物和剪切應力而上調,并且在肺組織如內皮細胞 (包括2型肺細胞)、平滑肌細胞,神經元和免疫細胞等中廣泛表達,其中ADM 水平升高通常可以見于如COPD 和肺炎等 (末期)肺部疾病,ADM 有潛在的抗血管、利尿劑、抗炎、抗微生物等綜合作用,在臨床前和動物模型中已顯示,ADM 可以減少低氧性肺血管重構,抑制支氣管收縮,并下調促炎因子,ADM 的上調應被解釋為對當時疾病的潛在嚴重性的補償/調節(jié)效應[21-24]。ADM 迅速從循環(huán)中清除,因此很難測量,較穩(wěn)定的ADM 前體 MR-proadm 可以確切反映活性ADM 的水平[25]。MR-proadm 升高與膿毒癥、心力衰竭、心肌梗死等不同疾病的臨床預后較差有關,而在COPD 穩(wěn)定期患者中,MR-proadm 升高與AECOPD 的嚴重程度、運動性低氧血癥和病死率有關,在穩(wěn)定狀態(tài)下測量的MR-proadm 是預測COPD 患者病死率的一個強有力的預測因子[24,26-27]。Citgez等對歐洲2 項大型前瞻性COPD 隊列研究 (COMIC研究和the PROMISE-COPD 研究)中1 285例患者的數據進行了綜合分析,發(fā)現高水平的MR-proadm 穩(wěn)定期COPD 患者急性加重的風險顯著高于低水平的 MR-proadm 穩(wěn)定期COPD 患者,從而得出COPD 患者穩(wěn)定期測得的血漿MR-Proadm 水平與未來AECOPD 的嚴重程度相關[28]。

3.1.4 紅細胞分布寬度 (red blood cell distribution width,RDW) COPD 患者貧血患病率達10%～30%,并導致病死率升高。RDW 是鑒別診斷微小細胞性貧血的一項實驗室指標。近年來,RDW 升高成為各種急慢性疾病 (如心血管疾病、靜脈血栓栓塞癥、癌癥、糖尿病、社區(qū)獲得性肺炎、肝腎功能衰竭)的不良預后因素,RDW 升高與COPD 的嚴重程度有關,與病死率相關[29-31]。機制如下： (1)在COPD 急性發(fā)作期往往合并低氧血癥,低氧血癥導致促紅細胞生成素 (erythropoietin,EPO)分泌增加。EPO 調節(jié)骨髓生成,紅細胞成熟和存活,是RDW 的主要決定因素之一。EPO 通過腎皮質分泌到循環(huán)中以代償低氧,盡管慢性和嚴重的低氧血癥很容易通過紫紺或氧飽和度降低等方法診斷,但間歇性低氧血癥可以逃避常規(guī)的臨床檢查,間歇性低氧血癥可引起組織缺血,引起各種代償反應,并作為預后不良的標志,這些不常見的EPO 脈沖對諸如血紅蛋白和血細胞比容的測量僅具有適度的定量影響,RDW 可以作為這種間歇性缺氧的生物標志物[32-33]。(2)一些研究表明RDW 增加與右心室功能障礙和肺動脈高壓之間存在相關性,AECOPD 可能導致未被認識到的心臟功能急劇惡化,RDW 增加是穩(wěn)定期COPD 患者右心室功能障礙和心血管疾病的獨立預測因子[34]。Epstein等[35]對2011～2013年間因AECOPD 住院的患者進行了隨訪研究,記錄了臨床和實驗室參數、AECOPD 再入院率、因任何原因再入院率、60 d后再入院或病死率,總共539 例患者納入研究,發(fā)現RDW 增高是AECOPD 患者住院后不良預后的獨立預測指標,并可以預測早期再入院率。

3.2 氧化應激 氧化應激在COPD 的病理生理學機制中起著核心作用,氧化劑的毒性與細胞內和細胞外抗氧化防御系統(tǒng)的保護功能之間存在著微妙的平衡,這對于維持正常的肺功能至關重要。氧化應激與抗氧化劑之間的不平衡導致有害的損傷,氧化應激增強了影響細胞內信號通路的炎癥反應,從而促進了炎癥介質的釋放,損害了凋亡細胞的吞噬功能,削弱了糖皮質激素抑制炎癥基因表達的能力。炎癥、脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA 損傷導致了組織損傷,從而使蛋白功能和基因表達改變,細胞外基質和黏液分泌重塑[36]。

3.2.1 脂質過氧化物 脂質過氧化物是氧化應激的主要后果,也是氧化損傷的原因,其中丙二醛 (malondialdehyde,MDA)是最常用的氧化損傷指標之一。通過高效液相色譜法,用紫外分光光度檢測器在波長為254 nm 處測量游離MDA,與健康對照組相比,COPD 加重期和治療后,MDA顯著增加[37]。

3.2.2 蛋白質氧化產物 蛋白質氧化損傷最豐富的副產物是蛋白質羰基化,因此蛋白質中羰基的存在是活性氧介導的蛋白質氧化的最常用標記,測定羰基含量的最常用、最可靠的方法是羰基與2,4-二硝基苯肼的反應,生成穩(wěn)定的二硝基苯腙產物,然后在370 nm 處進行分光度法檢測和定量,或用抗二硝基苯腙特異性抗體進行免疫化學測定,通過這種方法,有學者發(fā)現COPD 患者血漿中蛋白質羰基含量顯著增加,通過用三氫化硼標記蛋白質羰基,發(fā)現血漿羰基的增加與COPD 的病程進展密切相關[38-39]。

3.2.3 抗氧化系統(tǒng) 由于持續(xù)暴露于內源性和外源性的氧化應激,肺臟已形成有效的抗氧化防御系統(tǒng),主要由抗氧化酶類和非酶類抗氧化物組成。當遭受氧化應激攻擊,機體釋放大量抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化物酶等。非酶類物質如谷胱甘肽 (GSH)、黏蛋白、清蛋白、維生素C、維生素E以及尿酸、半胱氨酸、巰基蛋白也可保護肺免受氧化應激損傷。有研究表明,在AECOPD 患者中,紅細胞超氧化物歧化酶活性與γ-谷氨酰轉移酶活性顯著增加,維生素A、C 和E明顯減少,蛋白質硫醇的含量顯著減少,谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽比值明顯降低,紅細胞還原型谷胱甘肽的下降水平及全血中谷胱甘肽的增加與 COPD 的病情進展有關[36,40-41]。

4 DECAF 評分 (extended MRC dyspnea score,eosinopenia,consolidation,academia and atrial fibrillation score)

DECAF評分來源于連續(xù)住院的AECOPD 患者的大型隊列研究,使用入院時常規(guī)可用的指標預測住院病死率,包括改良版醫(yī)學委員會呼吸困難評分、嗜酸粒細胞減少、實變、酸中毒和心房顫動5個方面,適用于床邊,用于準確預測病死率和風險分層,以決定對患者的護理[42]。

Echevarria等[43]對6家醫(yī)院從2012年2月至2014年4月收住的1 725例AECOPD 患者進行了數據分析,得出DECAF評分是病死率的一個強有力的預測指標,DECAF的優(yōu)越性對于每個評分被視為低風險 (得分0～1分)的患者尤為重要,這些患者可以被認為適合家庭治療。

5 呼吸音計算機分析 (computerised analysis of respiratory sounds,CARS)

AECOPD 的顯著特點是氣道阻塞和黏液產生顯著增加,像喘息、干啰音這樣的異常呼吸音是AECOPD 的病理生理學有關的主要癥狀,聽診是臨床診斷呼吸道疾病的一種廣泛使用的方法,電子聽診器和CARS技術的提供,為COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的診斷提供了一個機會,Fernandez-Granero等[44]對16例配備呼吸聲音傳感器的COPD 患者進行了為期6個月的研究發(fā)現,75.8%的急性發(fā)作可以早期就診,遠程監(jiān)測呼吸音可與癥狀日記一起使用,以建立一種有助于預測AECOPD 的綜合測量方法。

綜上所述,近年來許多研究都致力于尋找能夠預警AECOPD 的相關生物學標記物,Keene 等對來自SPIROMICS and COPDGene 兩個大型隊列研究的超過2 000例患者進行了90個生物學標記物的研究,未尋找到一個能預警急性加重的指標,預示著目前能預警AECOPD風險的指標仍然以臨床參數為主,尚缺乏能有效應用于臨床的指標及科學的AECOPD 風險預警系統(tǒng)。以生物學標記物、臨床參數及電子科技的應用為基礎,建立科學的AECOPD 風險預警系統(tǒng),早期識別AECOPD,早期治療,從而減輕患者生理、心理及疾病負擔,降低不良預后風險,改善患者的生活質量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突