苑冬陽，廖愛軍

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院血液科，遼寧 沈陽1100200

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，其惡性程度在很多國家居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[1]，至今無法治愈。隨著蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）及免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drug，IMiD）的出現(xiàn)，MM患者的生存期明顯延長[2-4]，但患者最終都會出現(xiàn)耐藥，PI和IMiD難治的MM患者的中位生存期（median overall survival，mOS）僅為9個月，中位無事件生存期（event free survival，EFS）為5個月[5]?；谀壳暗呐R床現(xiàn)狀，近年來開發(fā)了許多具有不同作用機制的新藥，包括新一代的PI、IMiD、單克隆抗體、組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACI），以及一些如信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)劑、紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）通路阻斷藥等靶向藥物[6-8]。

Elotuzumab是一種單克隆抗體，靶向作用于SLAMF7蛋白，2014年5月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）評為治療MM的“突破性療法”，2015年11月獲FDA批準用于治療復發(fā)難治性MM，2016年5月獲歐盟藥品局批準用于治療復發(fā)難治性 MM（relapsed and refractory MM，RRMM）[9]。SLAMF7蛋白，也稱為CD2亞基1（CD2 subunit 1，CS1），是細胞表面受體和信號轉(zhuǎn)導淋巴細胞激活分 子（signaling lymphocytic activation molecule，SLAM）家族成員[10]。Hsi等[11]已證實在自然殺傷（natural killer，NK）細胞、NK樣T細胞、CD8+T細胞、活化的單核細胞和樹突狀細胞表面均表達SLAMF7。研究發(fā)現(xiàn)正常漿細胞和MM細胞表面表達更高水平的SLAMF7，正常組織及各種實體瘤細胞表面則不表達，因此SLAMF7抗體被認為是治療MM的新方向。SLAMF7在正常組織中表達受限，SLAMF7抗體不會對正常組織造成破壞，因此其具有較好的耐受性[12]。Hsi等[11]開發(fā)了一組鼠類和人源化單克隆抗體作用于MM細胞表面的SLAMF7受體，證實SLAMF7單抗可以作為治療MM的新的靶向藥物。本文旨在綜述Elotuzumab抗MM的作用機制及臨床應(yīng)用。

1 Elotuzumab的作用機制

Elotuzumab是一種人源化免疫球蛋白Gκ（immunoglobulin Gκ，IgGκ）抗體，其靶向結(jié)合細胞表面的SLAMF7，不與SLAM家族的其他成員相互作用。NK細胞是骨髓衍生的淋巴細胞，在抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。NK細胞通過天然的細胞毒性和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）識別并破壞靶細胞[13]。NK細胞也通過分泌細胞因子如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）調(diào)節(jié)其他免疫細胞[14]。

Elotuzumab對MM細胞的作用可概括為以下4點：①Elotuzumab表面抗原結(jié)合片段（fragment of antigen binding，F(xiàn)ab）可結(jié)合NK細胞上的SLAMF7受體，通過使酪氨酸281（tyrosine 281，Y281）和酪氨酸261（tyrosine 261，Y261）磷酸化，誘導尤因肉瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-2（Ewing’s sarcoma-associated transcript-2，EAT-2）與磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶相互作用，從而激活NK細胞，使NK細胞活化，直接增強NK細胞對MM細胞的毒性[15-16]，由于MM細胞中EAT-2缺失，所以Elotuzumab不會引起MM細胞的活化。②Elotuzumab表面的Fab片段與MM細胞上的SLAMF7受體結(jié)合，這一過程稱為細胞標記，Elotuzumab表面的可結(jié)晶片段（crystallizable fragment，F(xiàn)c）可以結(jié)合 NK細胞上的 Fc受體（CD16），通過介導ADCC殺死被標記的MM細胞[11-12]。③Elotuzumab還可結(jié)合MM細胞上的SLAMF7，抑制MM細胞與骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cell，BMSC）相互作用，防止MM細胞與BMSC黏附，從而抑制MM細胞生長[12]。④Elotuzumab可誘導體內(nèi)巨噬細胞活化，通過介導抗體依賴性細胞的吞噬作用，從而殺死MM細胞[17]。

2 Elotuzumab的臨床應(yīng)用

2.1 Elotuzumab單藥治療

Zonder等[18]首先進行了一項多中心、開放、劑量遞增的Ⅰ期研究，也是首次進行Elotuzumab人體研究，旨在評估Elotuzumab單藥治療MM的安全性及耐受性，共納入35例RRMM患者。結(jié)果顯示9例患者病情穩(wěn)定，療效并不顯著；30例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、頭痛、貧血、惡心和背部疼痛。不良反應(yīng)程度主要為輕度至中度，考慮相關(guān)不良反應(yīng)與輸液有關(guān)，臨床上可以用激素、抗組胺藥物和對乙酰氨基酚進行預(yù)防，Eotuzumab良好的耐受性為聯(lián)合用藥研究奠定了基礎(chǔ)。

2.2 Elotuzumab與其他藥物聯(lián)合治療

2.2.1 Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米治療 Jakubowiak等[19]開展了一項多中心、開放、劑量遞增的Ⅰ期研究，評估Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米治療RRMM患者的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）、安全性和療效。納入28例患者，既往接受治療的中位次數(shù)為2次，分別在每個周期的第1天和第11天靜脈滴注Elotuzumab，治療4個周期，1個周期為21天，每個周期劑量遞增，分別為2.5、5.0、10.0、20.0 mg/kg；第1、4、8、11天靜脈注射硼替佐米1.3 mg/m2，使用3+3劑量遞增設(shè)計法。接受4個周期治療后疾病穩(wěn)定或病情好轉(zhuǎn)的患者繼續(xù)接受治療。結(jié)果顯示患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為48%，硼替佐米難治的3例患者中有2例患者在加用Elotuzumab后獲得部分緩解（partial response，PR）及完全緩解（complete response，CR）；中位疾病進展時間（median time to progress，mTTP）為9.46個月，在應(yīng)用最大計劃劑量20.0 mg/kg時未達到MTD，最常見的3～4級不良反應(yīng)為淋巴細胞減少（25%）和疲勞（14%）。

2.2.2 Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療基于Ⅰ期研究結(jié)果，Jakubowiak等[20]隨后進行了隨機的Ⅱ期研究，納入RRMM患者152例（中位年齡為65歲），既往接受1～3次相關(guān)治療，隨機分為EBD組（Elotuzumab+硼替佐米+地塞米松）77例和BD組（硼替佐米+地塞米松）75例。分別采用EBD方案和BD方案治療直至疾病進展或患者無法耐受。結(jié)果顯示EBD組和BD組患者的中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為9.7個月和6.9個月，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.09）；與BD組患者比較，EBD組患者疾病進展或死亡的風險降低了28%；EBD組和BD組患者的ORR分別為66%和63%，但EBD組患者獲得非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）及CR的患者多于BD組（36%vs 27%）；與BD組患者相比，EBD組患者未發(fā)生其他的嚴重不良反應(yīng)。

2.2.3 Elotuzumab聯(lián)合沙利度胺、地塞米松治療Mateos等[21]進行了一項Ⅱ期研究，評估了Elotuzumab 10 mg/kg聯(lián)合沙利度胺50～200 mg和地塞米松40 mg（含或不含環(huán)磷酰胺50 mg）的安全性和耐受性，共納入40例RRMM患者，28天為1個治療周期，治療持續(xù)至疾病進展或患者不可耐受。患者在第5個治療周期結(jié)束時未達PR或在第2個周期至第5個周期時出現(xiàn)疾病進展則將環(huán)磷酰胺加入治療方案中。結(jié)果顯示患者的ORR為38%，中位PFS為3.9個月，mOS為16.3個月，1年生存率為63%。最常見的非血液性不良反應(yīng)包括虛弱（35%）和外周性水腫（25%），其中，26例（65%）患者因不良反應(yīng)而減少藥物劑量或停藥，但均與Elotuzumab無關(guān)，再次驗證了Elotuzumab在RRMM的聯(lián)合治療中具有良好的耐受性。

2.2.4 Elotuzumab聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療Lonial等[22]開展的Ⅰ期試驗研究采用ERD方案（劑量遞增的Elotuzumab聯(lián)合來那度胺和地塞米松）治療29例RRMM患者，中位年齡為60歲。在應(yīng)用最大計劃劑量20 mg/kg的Elotuzumab時仍未達到MTD，4%的患者獲得CR，29%的患者獲得VGPR，50%的患者獲得PR。6例既往來那度胺難治的患者中，2例（33%）獲得PR及以上；16例既往沙利度胺難治的患者中，15例（94%）獲得PR及以上；20例既往硼替佐米難治的患者中，15例（75%）獲得PR及以上。89%的患者出現(xiàn)至少1次輸液反應(yīng)，程度多為1～2級。

在Richardson等[23]的Ⅱ期研究中，將73例RRMM患者（中位年齡為63歲）隨機分為Elotuzumab 10 mg/kg組36例和Elotuzumab 20 mg/kg組37例，兩組均聯(lián)合來那度胺和低劑量地塞米松進行治療。結(jié)果顯示總ORR為84%（Elotuzumab 10 mg/kg組為92%，Elotuzumab 20 mg/kg組為76%），中位PFS為29個月（Elotuzumab 10 mg/kg組為32個月，Elotuzumab 20 mg/kg組為25個月）。因此，研究者認為在使用Elotuzumab與來那度胺、地塞米松聯(lián)合治療時，選擇Elotuzumab 10 mg/kg的治療效果優(yōu)于Elotuzumab 20 mg/kg。

Lonial等[24]開展的Ⅲ期試驗共納入646例RRMM患者，隨機分為ERD組（Elotuzumab聯(lián)合來那度胺、地塞米松）321例和RD組（來那度胺聯(lián)合地塞米松）325例。結(jié)果顯示，ERD組與RD組患者的ORR分別為79%和66%（P＜0.01）；ERD組與RD組患者的中位PFS分別為19.4個月和14.9個月（P＜0.01）；ERD組患者中28%的患者獲得VGPR，RD組患者中21%的患者獲得VGPR。與RD組患者比較，ERD組患者疾病進展或死亡的風險減少了30%。ERD組患者最常見的3～4級不良反應(yīng)是中性粒細胞和淋巴細胞減少，與RD組患者比較，ERD組患者未發(fā)生其他的不良反應(yīng)。而Balasa等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Elotuzumab聯(lián)合來那度胺治療可促進白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及TNF-α的分泌，明顯增強NK細胞抗骨髓瘤細胞的活性，這與Elotuzumab聯(lián)合來那度胺治療RRMM可以獲得更好的療效有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

Elotuzumab可以結(jié)合MM細胞、NK細胞和巨噬細胞表面的SLAMF7，發(fā)揮靶向抗骨髓瘤效應(yīng)。上述臨床研究證明Elotuzumab單藥治療RRMM作用有限，但與PI和IMiD尤其是聯(lián)合來那度胺治療RRMM時具有明顯的療效和較好的安全性。盡管新藥的出現(xiàn)在RRMM的治療方面取得了重大進展，但如何在聯(lián)合用藥治療中保持MM患者生活質(zhì)量的同時延長生存期仍是一個挑戰(zhàn)，還需要進行更廣泛的臨床研究。