張瀟菡, 劉 靜, 徐炳欣, 林 煒, 楊亞娟, 趙 亮

(許昌市中心醫(yī)院 1. 藥學部; 2. 感染管理辦公室; 3. 外科重癥監(jiān)護室, 河南 許昌 461000)

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是近年來臨床細菌感染性疾病常用的標志物之一。因其與細菌感染特別是膿毒癥的相關性良好，被推薦用于細菌感染性疾病的診斷、分層、治療監(jiān)測和預后評估[1]。由美國重癥醫(yī)學會、歐洲危重癥醫(yī)學會撰寫的《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與感染性休克治療國際指南(2016)》中推薦檢測PCT水平，以縮短膿毒癥患者抗菌藥物治療療程。然而，隨著PCT在臨床的廣泛應用，人們發(fā)現(xiàn)許多患者存在PCT假陽性的情況?，F(xiàn)有研究[2]表明，細胞的任何損傷，不論是直接組織損傷還是缺血再灌注損傷，都會出現(xiàn)由損傷相關分子模式誘導的PCT升高。某些情況下，非細菌因素也能誘導PCT增高[1]，如外科手術和創(chuàng)傷、器官移植、腎功能不全、重癥胰腺炎、腫瘤晚期及罕見的副腫瘤病例等。

筆者在臨床實際工作中也發(fā)現(xiàn)患者PCT檢測值與同期腎功能情況有著一定的關聯(lián)。近年來國外研究[3]顯示，隨著腎功能的惡化，患者血清PCT水平呈現(xiàn)上升趨勢。但國內(nèi)文獻報道中的主要研究對象為非特定感染部位的患者，混雜因素較多。本研究通過回顧性分析細菌血流感染患者的PCT與腎功能水平，探討腎功能對于血清PCT的影響，為臨床醫(yī)生制定更加科學合理的抗感染治療方案提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集某院2014年5月—2017年11月雙份血培養(yǎng)結果陽性病例788例，通過查詢電子病歷及實驗室信息系統(tǒng)篩選出187例符合要求病例。入組標準：(1)疑似血流感染后立即行血培養(yǎng)標本采集(雙側雙瓶)，其中至少兩瓶血培養(yǎng)結果為陽性，且為同一病原體，并且在抽取血培養(yǎng)前后12 h內(nèi)留取樣本行PCT檢測。參考美國疾病控制與預防中心(CDC)醫(yī)院感染診斷標準中血流感染診斷標準：以臨床診斷或治療為目的，通過微生物培養(yǎng)或非培養(yǎng)方法，從取出的動脈或靜脈血中鑒定出病原體[4]。(2)PCT>0.05 ng/mL。排除標準：(1)血培養(yǎng)結果為真菌的病例。(2)年齡≤2歲的兒童。(3)合并影響PCT水平的非感染性疾病，如外科手術和嚴重創(chuàng)傷、器官移植、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、急性胰腺炎等。

1.2 研究方法 將患者的性別、年齡、體重、血肌酐、初次PCT結果、感染嚴重程度、臨床診斷等信息錄入Excel 2007表內(nèi)進行整理。參考美國重癥醫(yī)學會Sepsis 3.0標準，依據(jù)qSOFA/SOFA評分將患者的感染嚴重程度分為非膿毒癥、膿毒癥、感染性休克[5]。參考《診斷學》(第八版)[6]，依據(jù)患者年齡、體重和血肌酐計算內(nèi)生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)，Ccr>70 mL/min為腎功能正常，Ccr≤70 mL/min為腎功能損害，Ccr<30 mL/min為腎功能重度損害。采用Roche PCT電化學方法測定PCT，儀器為Roche cobas e601全自動電化學發(fā)光免疫檢測儀。采用Roche cobas c702 全自動生化分析儀測定血肌酐。

本研究所屬課題的另一研究[7]表明，革蘭陰性(G-)菌血流感染與革蘭陽性(G+)菌血流感染早期PCT水平存在統(tǒng)計學差異，為避免病原菌不同對本研究結果造成影響，先依據(jù)血培養(yǎng)病原菌革蘭染色結果將187例患者分為G+菌和G-菌兩組，再依據(jù)計算所得的Ccr將G+菌組和G-菌組分為：G+菌腎功能正常組23例，G+菌腎功能受損組27例(含G+菌腎功能重度受損組11例)；G-菌腎功能正常組63例，G-菌腎功能受損組74例(含G-菌腎功能重度受損組23例)。因G+菌腎功能重度受損組樣本量過少，僅11例，未比較G+菌腎功能正常組和腎功能重度受損組的PCT水平。研究最終分別比較G+菌腎功能正常組與腎功能受損組的PCT水平，G-菌腎功能正常組與腎功能受損組、G-菌腎功能正常組與腎功能重度受損組的PCT水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)及四分位間距表示集中和離散趨勢，采用非參數(shù)秩和檢驗。采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評估腎功能對PCT的影響。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者的性別構成、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；G+菌腎功能受損組中，重度受損組患者11例。G-菌腎功能受損組中，重度受損組患者23例，其中男性12例，女性11例，年齡[68(53.00～72.00)]歲；G-菌腎功能正常組與重度受損組患者的性別構成、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者基本資料的比較

Table1Comparison in basic information of patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group

基本信息G+菌腎功能正常組(n=23)腎功能受損組(n=27)χ2/ZPG-菌腎功能正常組(n=63)腎功能受損組(n=74)χ2/ZP性別0.650.420.230.63 男12114044 女11162330年齡(歲)66(39.00～61.00)72(3.00～61.00)-0.530.6059(53.00～65.00)64(53.00～68.00)-1.870.06

2.2 感染嚴重程度比較 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者的感染嚴重程度構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。23例G-菌腎功能重度受損組患者中感染性休克2例，膿毒癥5例，非膿毒癥16例，G-菌腎功能正常組與腎功能嚴重受損組患者感染嚴重程度構成比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者感染嚴重程度比較(例)

Table2Comparison in severity of infection in patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group (No. of cases)

組別非膿毒癥膿毒癥感染性休克PG+菌0.10? 腎功能正常組(n=23)2030 腎功能受損組(n=27)1791G-菌0.53? 腎功能正常組(n=63)49104 腎功能受損組(n=74)59205

*：采用Fisher確切概率法

2.3 PCT水平比較 G+菌、G-菌腎功能正常組與腎功能受損組患者PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；23例G-菌腎功能重度受損組患者的PCT水平為[18.23(8.55～49.72)]ng/mL，G-菌腎功能正常組患者PCT水平低于重度受損組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表3。

表3G+菌、G-菌腎功能正常組與受損組患者血清PCT水平比較

Table3Comparison in serum PCT levels in patients between G+/NRF group and G+/IRF group, as well as G-/NRF group and G-/IRF group

組別PCT(ng/mL)ZPG+菌-1.900.06 腎功能正常組(n=23)0.27(0.14～1.60) 腎功能受損組(n=27)0.62(0.32～3.64)G-菌-1.810.07 腎功能正常組(n=63)2.63(0.58～9.28) 腎功能受損組(n=74)4.44(1.56～15.91)

2.4 腎功能對PCT水平的影響 依據(jù)G-菌腎功能正常組與重度受損組患者PCT水平，取中位數(shù)4.26 ng/mL為折點，將上述兩組患者的Ccr分為兩部分(PCT水平>4.26 ng/mL和PCT水平≤4.26 ng/mL)繪制ROC曲線，曲線下面積(AUC)為0.664(P=0.009)。通過ROC曲線得出約登指數(shù)0.37，表明以Ccr作為71.81 mL/min臨界值時，患者PCT水平受到腎功能重度損傷影響的陽性預測值靈敏度為86.0%，特異度為51.2%。見圖1。

圖1Ccr評估患者腎功能損傷造成PCT水平變化的ROC曲線

Figure1ROC curve of Ccr for evaluating changing in PCT level due to renal impairment in patients

3 討論

PCT是無激素活性的降鈣素的前體物質，是由116個氨基酸組成的糖蛋白，結構上包括降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段[8]。生理情況下，甲狀旁腺C細胞可產(chǎn)生極少量的 PCT，健康人群的血清中幾乎測量不到(<0.1 ng/mL)[9]，在系統(tǒng)性全身炎性反應尤其是細菌感染的炎癥狀態(tài)下，肝庫普弗細胞和單核細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞及內(nèi)分泌細胞，由內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)等誘導、合成、分泌大量的PCT，導致血清PCT水平顯著升高，且隨著炎癥的進展和控制而持續(xù)高水平或逐漸下降[10]，并且與患者的預后相關[11-12]。有研究[13]顯示，PCT在全身細菌感染后4 h即可檢測到，6 h后急劇上升，并在6～24 h維持該水平，不會降解為降鈣素，不受體內(nèi)激素水平的影響，穩(wěn)定性好，體內(nèi)半衰期為25～30 h。其相較于傳統(tǒng)的炎癥指標，有著較好的診斷特異度，可用于鑒別診斷嚴重的全身性或細菌性感染[11，14]。

本研究結果表明，對于血流感染患者，不論病原菌是G-菌或G+菌，其PCT水平與腎功能總體水平無相關性，該結論與Meisner[15]等的研究結果相一致?；颊叩哪I功能狀態(tài)對細菌性血流感染患者的PCT水平無顯著影響，可能影響因素是：在健康人群中，大約1/3的PCT是通過腎臟排泄的，有嚴重腎功能障礙的患者可有 PCT 基礎水平升高，但是無PCT蓄積[16]，Meisner等[15]的研究表明，腎對PCT的清除不是影響 PCT血漿質量濃度的決定因素，腎功能正?；颊吣蛑蠵CT清除總量只占血清PCT的7.8%，而當腎小球濾過率下降至30 mL/min以下時，腎仍可清除3%的血清PCT。因此，腎功能的下降并不會導致血清PCT升高。

然而本研究對腎功能損傷分組后進一步分析發(fā)現(xiàn)，病原菌為G-菌的血流感染，腎功能重度受損組患者(Ccr≤30 mL/min)PCT水平較腎功能正常組(Ccr>70 mL/min)升高。可能與腎功能受損時患者PCT“血漿半衰期”延長及其微炎癥狀態(tài)有關。因為 PCT的分子量較低，大約為13 kDa，所以腎功能的正常狀態(tài)有利于PCT從血漿中清除，而腎功能的嚴重損傷會影響血漿中PCT的清除速率和濃度。如果將重度腎功能不全患者的PCT臨床觀察清除率與腎功能正常的患者比較，無尿患者的血漿清除率的中位數(shù)大約延長1/3，腎功能正?；颊逷CT的50%血漿清除率的中位數(shù)大約為30 h(最低四分位數(shù)為：22～25 h)，腎功能重度損傷患者大約在40 h(最低四分位數(shù)26～36 h)[15]。顏瑤等[17]在2016年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，PCT用于診斷膿毒癥的準確性雖然在非腎損傷及腎損傷各組中差異無統(tǒng)計學意義，但各組中的截點值差異存在統(tǒng)計學意義(非急性腎損傷0.59 ng/mL，風險期1.01 ng/mL，損傷期3.44 ng/mL，衰竭期4.17 ng/mL，P<0.01) ，在非膿毒癥和膿毒癥患者中，PCT與Scr呈正相關，而PCT與eGFR呈負相關。這些結果表明，PCT的清除路徑涉及腎，因此與腎功能相關。除此之外，也有研究[18]表明隨著腎功能的下降，患者的微炎癥狀態(tài)會導致其外周血單核細胞產(chǎn)生PCT增多，而在腎衰竭患者中由于微炎癥反應較其他患者更為明顯，因而單核細胞產(chǎn)生更多的PCT，導致腎衰竭患者血清PCT水平高于其他患者。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對于G-菌腎功能重度損傷的血流感染患者，隨著內(nèi)生肌酐清除率的降低，PCT水平升高，當Ccr為71.81 mL/min時，患者PCT水平受到腎功能重度損傷影響的陽性預測值敏感性為86.0%，特異性為51.2%。

對于入院診斷有細菌感染的患者，醫(yī)生通過PCT水平判斷其感染嚴重程度的治療過程中，可通過動態(tài)監(jiān)測PCT水平的變化趨勢判斷病情進展情況 。本課題另一研究[7]表明：PCT對G-菌和G+菌所致細菌性血流感染有一定的鑒別作用；在PCT>1.81 ng/mL時，G-菌血流感染可能性較G+菌大。結合本研究的結論，在依據(jù)PCT水平判斷患者感染可能病原體及感染嚴重程度時，需要考慮腎功能是否對PCT產(chǎn)生了影響，特別是Ccr<71.81 mL/min的患者，既有膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克、G-菌血流感染的可能，也不能排除腎功能受損(重度損傷)致PCT水平異常升高的可能；另外制定治療方案時需要密切關注并評估患者的腎功能，應注意避免腎毒性藥物如造影劑、腎血管收縮藥物的應用及避免腎缺血和血容量減少，嚴密監(jiān)測患者是否發(fā)生了急性腎損傷，及時開始腎替代治療。因腎功能受損患者發(fā)生感染時，可引起感染性休克及多器官功能障礙綜合征，極易導致腎小球濾過率下降而發(fā)生急性腎損傷(AKI)，病死率極高[19]。

目前，PCT診斷膿毒癥的界值水平為>0.5 ng/mL，那么對于嚴重腎功能不全患者，《降鈣素原(PCT)急診臨床應用的專家共識》[1]建議，推薦使用在(0.5～1.5)ng /mL作為膿毒癥診斷界值，亦需要在今后的研究中進一步明確。