陸 藝 李雙雙 余章斌 周金君

持續(xù)正壓通氣(CPAP)是目前給予早產(chǎn)兒呼吸支持中最普遍的無創(chuàng)通氣模式，可用于早產(chǎn)兒初始呼吸支持、拔管后呼吸支持及后期維持支持。目前CPAP使用有嚴(yán)格的適應(yīng)證[1]，CPAP適用于：有自主呼吸的極早產(chǎn)兒(出生胎齡25～28周)，產(chǎn)房早期預(yù)防性應(yīng)用；可能發(fā)生RDS的高危早產(chǎn)兒；早產(chǎn)兒呼吸暫停；RDS患兒使用表面活性物質(zhì)后病情穩(wěn)定，撥出氣管導(dǎo)管后；機(jī)械通氣撤機(jī)后，出現(xiàn)明顯的三凹征和(或)呼吸窘迫。CPAP治療過程中也會出現(xiàn)早產(chǎn)兒病情惡化即治療失敗。關(guān)于CPAP治療失敗的原因的研究較少。本文對于CPAP治療早產(chǎn)兒失敗的危險(xiǎn)因素，治療失敗對早產(chǎn)兒病死率、并發(fā)癥等結(jié)局的影響進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足：①研究對象為胎齡≤32周或體重<1 500 g的早產(chǎn)兒；②病例對照研究或隊(duì)列研究；③暴露因素為CPAP治療失敗(使用CPAP后不能維持治療，需要?dú)夤懿骞苓M(jìn)行機(jī)械通氣[2])；④文獻(xiàn)語種限中英文，國籍不限。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法提取原始數(shù)據(jù)且通過各種渠道索取無果，數(shù)據(jù)計(jì)算有誤或質(zhì)量較差的文獻(xiàn)(NOS評分<3分)；③傳統(tǒng)綜述、不以人為研究對象的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 ①檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。 ②檢索文獻(xiàn)起止時間均從建庫起至2019年4月1日。③檢索語種為中文和英文。④檢索方式采用主題詞和自由詞相結(jié)合，以PubMed為例的英文檢索式：#1 Noninvasive Ventilation[MeSH Terms]，#2 Continuous Positive Airway Pressure[MeSH Terms]，#3 CPAP，#4 ncpap，#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4，#6 Infant, Extremely Premature，#7 Infant, Premature，#8 Very Low Birth Weight，#9 Extremely Low Birth Weight，#10 #6 OR #7 OR #8 OR #9，#11 #5。中文檢索詞：無創(chuàng)，無創(chuàng)通氣，無創(chuàng)正壓通氣，持續(xù)正壓通氣，CPAP，經(jīng)鼻正壓通氣，早產(chǎn)兒，極低出生體重兒，新生兒。⑤手工檢索會議資料和追溯納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由陸藝、余章斌根據(jù)本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有分歧，則由李雙雙決定。

1.5 資料提取 研究設(shè)計(jì)、研究時間、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、CPAP失敗定義、CPAP失敗率、危險(xiǎn)因素、結(jié)局指標(biāo)。危險(xiǎn)因素包括：胎齡、出生體重、母并發(fā)癥、產(chǎn)前激素、剖宮產(chǎn)、多胎、胎膜早破、性別、1 min Apgar、5 min Apgar、CPAP初始PEEP、初始FiO2、重度RDS；主要結(jié)局指標(biāo)：病死率、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)；次要結(jié)局指標(biāo)：氣胸、重度早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和顱內(nèi)出血(IVH)的發(fā)生率等。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 由陸藝、余章斌各自獨(dú)立根據(jù)NOS量表行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，4分以下為偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，5分以上為偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件將資料進(jìn)行定量綜合及Meta分析。首先對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.1為研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型描述；P<0.1為研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。對CPAP治療早產(chǎn)兒失敗的危險(xiǎn)因素及對早產(chǎn)兒結(jié)局的影響進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料選取標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及95% CI為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料選取兩個率的比值比(OR)及95% CI為效應(yīng)指標(biāo)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若原文獻(xiàn)中只提供了中位數(shù)或四分位，則通過Wan和Luo在2017年提出的公式轉(zhuǎn)化為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差[3]。納入文獻(xiàn)是否存在偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及特征 共檢索到文獻(xiàn)7 946篇，其中中文文獻(xiàn)4 302篇，英文文獻(xiàn)3 636篇。排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)578篇；初步閱讀標(biāo)題、摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)7 135篇；通過閱讀全文排除215篇，10篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文Meta分析[4-13](圖1)，共納入13 075例病例，CPAP成功9 737例，失敗3 338例，CPAP治療早產(chǎn)兒的失敗率為21%～51%，1項(xiàng)研究納入>1 000例[5]，6項(xiàng)為多中心研究[5,7-9,11,13]， 3項(xiàng)研究為出生體重<1 500 g的極/超低出生體重兒[6,11,13]，7項(xiàng)研究為胎齡<32周的早產(chǎn)兒[4,,5,7-10,12]。納入研究的一般情況見表1。

圖1文獻(xiàn)納入和排除流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 表2顯示，10篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)均≥6分。

2.3 Meta分析

2.3.1 CPAP治療早產(chǎn)兒失敗的危險(xiǎn)因素的分析 表3顯示，胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素、多胎、性別男、CPAP初始PEEP、初始吸入氧濃度(FiO2)、RDS均為CPAP治療失敗的危險(xiǎn)因素，其SMD/OR(95%CI)分別為：-0.83(-1.10，-0.55)、-0.97(-1.39，-0.55)、0.83(0.76，0.90)、0.88(0.79，0.98)、1.29(1.19，1.40)、0.96(0.54，1.38)、7.6(3.93，11.26)、5.94(3.55，9.94)，且P均<0.05；母親并發(fā)癥、剖宮產(chǎn)、胎膜早破、1 min Apgar、5 min Apgar對CPAP治療失敗沒有影響，P均>0.05。

表1 文獻(xiàn)一般情況

注 危險(xiǎn)因素：a為胎齡、b為出生體重、c為母并發(fā)癥、d為產(chǎn)前激素、e為剖腹產(chǎn)、f為多胎、g為胎膜早破、h為性別男性、i為1分鐘Apgar、j為5分鐘Apgar、k為CPAP初始PEEP、l為初始FiO2、m為RDS；結(jié)局指標(biāo)：①病死率、②支氣管肺發(fā)育不良、③氣胸、④早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、⑤壞死性小腸結(jié)腸炎、⑥顱內(nèi)出血

2.3.2 CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒結(jié)局的影響

2.3.2.1 主要結(jié)局指標(biāo) 5篇研究[5,6,8,10,12]報(bào)道了CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒病死率及BPD發(fā)生率的影響，圖2顯示，I2=0～21%，固定效應(yīng)模型，CPAP失敗會增加早產(chǎn)兒病死率(OR=5.07，95%CI：3.66～7.01，P<0.05)；圖3顯示，I2=0，固定效應(yīng)模型，CPAP失敗會增加早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率(OR=3.99，95%CI ：3.50，4.55，P<0.05)。

2.3.2.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表4顯示，4篇研究[5,8,10,12]分別報(bào)道了CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒發(fā)生氣胸、ROP、NEC、IVH的影響，其中對氣胸結(jié)局的異質(zhì)性分析I2=73%，隨機(jī)效應(yīng)模型，ROP、NEC和IVH異質(zhì)性檢驗(yàn)I2均<50%，固定效應(yīng)模型，CPAP治療失敗會增加早產(chǎn)兒發(fā)生氣胸、ROP、NEC、IVH的概率。

表2 納入研究質(zhì)量評價(jià)情況(NOS量表)

表3 CPAP治療早產(chǎn)兒失敗的危險(xiǎn)因素的Meta分析

注 對照為CPAP治療早產(chǎn)兒成功組

圖2 CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒病死率影響的Meta分析

圖3CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率影響的Meta分析

表4 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 對主要結(jié)局指標(biāo)病死率(圖4)和BPD發(fā)生率(圖5)行漏斗圖檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏倚。

圖4 CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒病死率影響

圖5CPAP治療失敗對早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率影響

2.5 敏感性分析 文獻(xiàn)[5]對本文Meta分析主要和次要結(jié)局指標(biāo)中的權(quán)重達(dá)46.7%～91.3%，為盡可減少異質(zhì)性發(fā)生，以剩余的9篇文獻(xiàn)[4,6-12]進(jìn)行Meta分析(表5)，病死率、BPD、氣胸、ROP、NEC、IVH的OR(95%CI)分別為：3.30(1.81～6.02)、4.05(2.54～6.47)、4.16(1.28～13.48)、0.53(0.06～4.53)、3.08(1.28～7.40)、5.96(1.83～19.36)、其主要結(jié)局及氣胸、NEC、IVH的P均<0.05，僅ROP的P值為0.56，考慮剔除大量樣本，提取分析的樣本量小有關(guān)，綜上所述本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

表5 CPAP治療早產(chǎn)兒失敗結(jié)局的Meta分析

3 討論

CPAP的應(yīng)用可以減少早產(chǎn)兒機(jī)械通氣帶來的肺部氣壓傷[14]，減輕遠(yuǎn)期的肺功能減退，從而提高早產(chǎn)兒的生活質(zhì)量[15]。但是，部分患兒CPAP治療失敗，CPAP治療失敗是指患兒出現(xiàn)頻繁的呼吸暫停；RDS患兒需使用肺表面活性物質(zhì)治療時；FiO2>0.6～0.7，PaO260～65 mmHg，伴有持續(xù)性酸中毒pH值<7.20時需要?dú)夤懿骞埽M(jìn)行機(jī)械通氣[2]。Isayama等[16]已對各種無創(chuàng)通氣和有創(chuàng)通氣治療早產(chǎn)兒出現(xiàn)的各種結(jié)局進(jìn)行了Meta分析，但目前仍沒有關(guān)于無創(chuàng)機(jī)械通氣治療失敗的危險(xiǎn)因素分析及對早產(chǎn)兒結(jié)局的系統(tǒng)評價(jià)。

本次Meta分析納入了6項(xiàng)多中心研究[5,7-9,11,13]，單個研究的最大樣本量達(dá)11 684例。其中提取研究的早產(chǎn)兒均為胎齡<32周，或者出生體重<1 500 g，因?yàn)檫@部分早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟，更容易發(fā)生CPAP治療的失敗，更應(yīng)該得到關(guān)注。

本次Meta分析顯示，可影響CPAP治療早產(chǎn)兒失敗率的因素包括胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素、多胎、性別男和RDS。胎齡越小、出生體重越小的早產(chǎn)兒，CPAP治療失敗的可能性越大；CPAP初始PEEP和初始FiO2越大，CPAP治療失敗的可能性越大；多胎、性別男和RDS均為CPAP治療失敗的危險(xiǎn)因素；使用產(chǎn)前激素為CPAP治療失敗的保護(hù)因素。本研究中沒有將PS納入危險(xiǎn)因素分析，因?yàn)镻S與RDS有明顯關(guān)聯(lián)，可能會導(dǎo)致研究的異質(zhì)性，但其他臨床研究[17-20]表明使用PS后高達(dá)50%的病例中可以避免CPAP失敗，PS的使用降低了RDS的嚴(yán)重程度從而減少了CPAP失敗，進(jìn)一步證實(shí)RDS是CPAP失敗的危險(xiǎn)因素。同時，胎齡越小、出生體重越低的早產(chǎn)兒，肺部發(fā)育越不完全，越不能自主產(chǎn)生PS，因此CPAP治療失敗率越高，而產(chǎn)前激素的使用可促進(jìn)肺部成熟，更早產(chǎn)生PS，減少CPAP治療失敗率[21]，與本次Meta分析結(jié)果一致。CPAP初始PEEP及初始FiO2的設(shè)定在治療早產(chǎn)兒時尤其重要，特別是生后1～2 h，雖然目前沒有明確規(guī)定，但Meta分析納入的臨床研究[6,8-11,13]同時認(rèn)為當(dāng)FiO2>0.5時CPAP治療失敗率明顯增加，而PEEP與FiO2相輔相成，有研究表明，男性是因?yàn)樯笮枰难鯘舛雀叨蔀槲ｋU(xiǎn)因素的。母并發(fā)癥、剖宮產(chǎn)、胎膜早破、1 min Apgar、5 min Apgar評分在Meta分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本次Meta分析顯示，在CPAP治療早產(chǎn)兒失敗的結(jié)局中，除了早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)生率沒有增加，病死率及BPD、氣胸、ROP、NEC、IVH的發(fā)病率均增加。與CPAP治療失敗使早產(chǎn)兒有創(chuàng)通氣及吸氧的時間增加有關(guān)，Morley等[22]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣導(dǎo)致早產(chǎn)兒病死率及BPD發(fā)生率增加，與本文研究結(jié)果一致；而吸氧時間增加會增加ROP的發(fā)生率[23,24]，該結(jié)論已經(jīng)被證實(shí)；NEC與IVH發(fā)生率的增加可能不僅僅與CPAP治療失敗直接相關(guān)，因?yàn)槠浔旧砼c早產(chǎn)兒的胎齡等其他混雜因素相關(guān)，綜合作用使CPAP治療失敗導(dǎo)致陽性結(jié)局。

本研究采用NOS行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，10項(xiàng)研究均為≥6分的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，無基于中國人群的中文文獻(xiàn)。