宋純東 代思雨 宋 丹 任獻(xiàn)青 王小飛 郭慶寅 張 霞 楊 濛 張 建 翟文生 丁 櫻

紫癜性腎炎(HSPN)是過敏性紫癜(HSP)最重要的并發(fā)癥之一[1]，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為單純血尿型、單純蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、慢性腎炎型、急進(jìn)型腎炎型和腎病綜合征(NS)型等[2]。HSPN的腎臟病理改變主要為腎小球系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生，系膜區(qū)以IgA免疫復(fù)合物沉積為主要特征，屬于繼發(fā)性IgA腎病[3]。腎臟受累的嚴(yán)重程度及其轉(zhuǎn)歸，是決定HSP預(yù)后的重要因素，也是導(dǎo)致慢性腎功能不全的主要病因[4]。本文回顧性分析河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(我院)兒科HSPN患兒的臨床及病理資料，旨在了解HSPN的發(fā)病規(guī)律。

1 方法

1.1 HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分型 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①有明確的皮膚紫癜病史，伴或不伴有關(guān)節(jié)、肌肉或消化道癥狀；②尿檢異常，包括血尿(肉眼血尿或鏡下血尿)和蛋白尿。臨床分型如下。Ⅰ型：單純性血尿或單純性蛋白尿型；Ⅱ型：血尿和(加)蛋白尿型；Ⅲ型：急性腎炎型；Ⅳ型：NS型；Ⅴ型：急進(jìn)性腎炎型；Ⅵ型：慢性腎炎型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2016年1月1日至2018年12月31日在我院兒科腎病病區(qū)住院并有腎活檢病理報告、年齡<18周歲的HSPN患兒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有家族性尿檢異常史；②有其他腎臟疾病；③有其他免疫系統(tǒng)疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕病等。

1.4 病理分型

1.4.1 光學(xué)顯微鏡分級 按照國際兒童腎病研究會(ISKDC)分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，將HSPN病理表現(xiàn)分為六級。Ⅰ級：輕微病變；Ⅱ級：單純性系膜增生；Ⅲ級：系膜增生伴<50%腎小球新月體形成和(或)節(jié)段損害；Ⅳ級：系膜增生伴50%～75%腎小球新月體形成(或)節(jié)段損傷；Ⅴ級：系膜增生伴>75%腎小球新月體和(或)節(jié)段損傷；Ⅵ級：膜性增殖性腎炎。

1.4.2 免疫熒光分型 腎小球系膜區(qū)是免疫復(fù)合物沉積的主要部位，嚴(yán)重者可延伸至毛細(xì)血管壁，根據(jù)沉積的免疫復(fù)合物的不同，HSPN免疫熒光分型可分為IgA型、IgA+IgG型、IgA+IgM型、IgA+IgG+IgM型[6]。

1.4.3 腎小管病理分級 Ⅰ級：間質(zhì)基本正常，輕度小管變性擴(kuò)張；Ⅱ級：間質(zhì)纖維化，小管萎縮<20%，散在炎性細(xì)胞浸潤；Ⅲ級：間質(zhì)纖維化，小管萎縮20%～50%，散在和(或)彌漫性炎性細(xì)胞浸潤；Ⅳ級：間質(zhì)纖維化，小管萎縮>50%，散在和(或)彌漫性炎性細(xì)胞浸潤。

1.5 資料截取 從病歷資料中截取患兒的性別，年齡，病程，關(guān)節(jié)，肌肉、消化道癥狀，皮膚紫癜后發(fā)現(xiàn)尿檢異常時間，臨床分型，24 h尿蛋白定量(≥50 mg·kg-1·d-1為大量蛋白尿)，腎小球及腎小管病理分型、免疫熒光分型。

1.6 隨訪 對大量蛋白尿患兒在治療8周末進(jìn)行復(fù)診隨訪，檢測尿常規(guī)和24 h尿蛋白定量。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。計量資料數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布者，以xˉ±s描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；如呈非正態(tài)分布，以中位數(shù)(P25，P75)描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以構(gòu)成比或百分比描述，組間比較采用McNemar檢驗(yàn)，新月體分組與24 h尿蛋白水平的關(guān)系采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)。以雙側(cè)α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)HSPN患兒457例，排除有家族性尿檢異常史者11例，有其他腎臟疾病者52例，有其他免疫系統(tǒng)疾病者23例，371例HSPN患兒進(jìn)入本文分析。男223例、女148例，年齡2～18歲，中位年齡10(7,12)歲，住院時間5～50 d，中位數(shù)19(16,23)d；其中，單純皮膚紫癜77例(20.8%)，伴關(guān)節(jié)、肌肉癥狀80例(21.6%)，伴消化道癥狀75例(20.2%)，同時伴消化道和關(guān)節(jié)癥狀139例(37.5%)；皮膚紫癜后發(fā)現(xiàn)尿檢異常時間：<1周123例(33.2%)，～1個月194例(52.3%)，～3個月29例(7.8%)，～6個月10例(2.7%)，～1年6例(1.6%)，>1年9例(2.4%)。

2.2 臨床分型 Ⅰ型中單純性蛋白尿型和單純性血尿型各12例(3.2%，12/371)，其中單純性蛋白尿型有2例有大量蛋白尿(16.7%，2/12)；Ⅱ型291例(78.4%)，其中大量蛋白尿者103例(35.4%，103/291)；Ⅳ型56例(15.1%)，均有大量蛋白尿。

肉眼血尿18例，其中Ⅱ型11例(3.8%,11/291)，Ⅳ型7例(12.5%,7/56)，χ2=28.4，P<0.01。

有消化道癥狀者214例中大量蛋白尿98例(45.8%)；無消化道癥狀者157例中大量蛋白尿63例(40.1%)；兩組間進(jìn)行McNemar檢驗(yàn)，χ2=15.6，P<0.001。

2.3 病理分型

2.3.1 光學(xué)顯微鏡分級 Ⅰ型8例(2.2%)，Ⅱ型79例(21.3%)，Ⅲ型278例(74.9%)，Ⅳ型5例(1.4%)，Ⅴ型1例(0.3%)。

2.3.2 免疫熒光分型 IgA型309例(83.3%)，IgA+IgG型10例(2.7%)，IgA+IgM型52例(14.0%)；伴C3沉積132例(35.6%)，伴FIB沉積364例(98.1%)，未見伴C1q沉積者。

伴C3沉積的132例(35.6%)中109例為IgA型，3例為IgA+IgG型，20例為IgA+IgM型。對免疫熒光分型與補(bǔ)體C3沉積的關(guān)系進(jìn)行Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，r=-0.16，P=0.759。

2.3.3 腎小管病理分級 Ⅰ級44例(11.8%)，Ⅱ級160例(43.1%)，Ⅲ級165例(44.5%)，Ⅳ級2例(0.2%)。

2.3.4 光學(xué)顯微鏡分級與其他病理分型的關(guān)系 表1 Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)顯示，光學(xué)顯微鏡分級與免疫熒光分型(r=0.061，P=0.241)和補(bǔ)體C3沉積(r=-0.072，P=0.168)均無明顯相關(guān)性，與腎小管病理分級間有相關(guān)性(r=0.366，P<0.001)。

表1 光學(xué)顯微鏡分級與其他病理分型的關(guān)系[n(%)]

2.3.5 新月體含量分級及其與尿蛋白水平的關(guān)系 表2顯示，根據(jù)新月體含量比例分組，將其與24 h尿蛋白量進(jìn)行單因素方差分析，F(xiàn)=3.980，P=0.001，說明新月體的比例與24 h尿蛋白量有相關(guān)性。

表2 不同比例新月體患兒24 h尿蛋白定量水平

2.5 臨床分型與病理分型的關(guān)系 表3 Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)顯示，臨床分型與光學(xué)顯微鏡分級相關(guān)(r=0.264，P<0.001)，與免疫熒光分型無明顯相關(guān)性(r=0.087，P=0.241)，,與腎小管病理分級間有相關(guān)性(r=0.246，P<0.001)。

2.6 隨訪情況 治療8周后對161例大量蛋白尿患兒進(jìn)行隨訪，有48例24 h尿蛋白定量未降至正常，或尿蛋白及尿紅細(xì)胞未轉(zhuǎn)陰性，光學(xué)顯微鏡病理分級：Ⅰ型1例(2.1%)、Ⅱa型5例(10.4%)、Ⅱb型6例(12.5%)、Ⅲa型12例(25.0%)、Ⅲb型20例(41.7%)、Ⅳ型3例(6.2%)、Ⅴ型1例(2.1%)；臨床分型：血尿和(加)蛋白尿型32例(66.7%)，NS型16例(33.3%)。

表3 臨床分型與病理(光學(xué)顯微鏡、免疫熒光、腎小管)分型的關(guān)系[n(%)]

3 討論

HSPN是兒童時期最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。幾乎所有的HSP患兒腎活檢均能發(fā)現(xiàn)腎臟損傷[7]，約85%發(fā)生在起病的4周內(nèi)，97%發(fā)生在起病的6個月內(nèi)[8]。免疫反應(yīng)可導(dǎo)致腸道黏膜腫脹、狹窄，患兒出現(xiàn)腹痛、便血，有消化道癥狀者大量蛋白尿的發(fā)生率增加[9]。

本文371例患兒中，僅伴消化道癥狀者75例(20.2%)，同時有消化道、關(guān)節(jié)和肌肉癥狀者139例(37.5%)。McNemar檢驗(yàn)顯示，有消化道癥狀者出現(xiàn)大量蛋白尿的可能性增加(χ2=15.6，P<0.001)。臨床分型以血尿加蛋白尿型最多(78.4%)，其次為NS型(15.1%)，其余為單純血尿型和單純蛋白尿型(各占3.2%)，無急性腎炎型、急進(jìn)型腎炎綜合征型、慢性腎炎型者，與文獻(xiàn)[9]報道一致。本文共18例出現(xiàn)肉眼血尿，其中NS型7例，血尿加蛋白尿型11例，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明NS型發(fā)生肉眼血尿比例較高，與文獻(xiàn)[10]報道一致。病理分型以Ⅲ級為主(74.9%)，其次為Ⅱ級(21.3%)，與文獻(xiàn)[11]報道一致，但也有文獻(xiàn)中報道Ⅱ級比Ⅲ級多[12]，可能與病例來源地域不同有關(guān)。

有研究報道，52.8%的HSPN患兒系膜區(qū)同時有IgA+IgG+IgM沉積[13]，且腎組織C3沉積與HSPN患兒的免疫損傷明顯相關(guān)[14]。本文患兒免疫熒光分型中未見到IgA+IgG+IgM型，35.6%的患兒可見有補(bǔ)體C3沉積，C3沉積主要集中于Ⅲ級病變。有研究顯示，C3在HSPN腎組織中沉積可能與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常有關(guān)[15]。對免疫熒光分型與補(bǔ)體C3、光學(xué)顯微鏡分級之間進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，有文獻(xiàn)報道，免疫熒光分型與光學(xué)顯微鏡分級有一定的相關(guān)性，單純IgA沉積以Ⅱb、Ⅲb為主，IgA+IgM+IgG型和IgA+IgM型在Ⅳ～Ⅴ型有增多趨勢[16]。腎小球疾病的發(fā)展不僅與腎小球本身受損相關(guān)，更與腎小管病變程度密切相關(guān)[17]，本文患兒病理檢查都存在不同程度的腎小球和腎小管病變，對腎小管病變與光學(xué)顯微鏡分級行Spearman秩相關(guān)分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明腎小管病變程度與光學(xué)顯微鏡分級呈正相關(guān)。

HSPN患兒的臨床及病理表現(xiàn)多樣，輕重不一。本研究臨床表現(xiàn)為單純性血尿型和單純性蛋白尿型者光學(xué)顯微鏡分級以Ⅱ級為主，血尿加蛋白尿型以Ⅱ級和Ⅲ級為主，NS型以Ⅲ級為主。對患兒的臨床分型與光學(xué)顯微鏡分級進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，P<0.01，說明HSPN患者的臨床癥狀的嚴(yán)重程度與腎臟病理分級相關(guān)，即臨床表現(xiàn)越重，腎臟病理分級越高[18]。但也有臨床與病理表現(xiàn)不一致的情況，如本組病理Ⅴ級的臨床表現(xiàn)為單純血尿型。因此，不能單憑患兒的臨床癥狀去推斷病理類型，否則會誤判誤治。

在許多腎小球疾病中，新月體的形成與腎功能進(jìn)行性惡化、大量蛋白尿等有關(guān)，對預(yù)后起關(guān)鍵作用，HSPN新月體均見于病理Ⅲ級以上的患兒[19]。本文顯示，隨著新月體比例的增加，24 h尿蛋白水平有增多的趨勢。

尿蛋白水平是非糖尿病性腎臟疾病進(jìn)展的一個危險因素[20-21]，大量蛋白尿是影響腎功能及病程的重要因素，因此對161例大量蛋白尿患兒進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)治療8周24 h尿蛋白定量未降至正常、或尿蛋白及尿紅細(xì)胞未轉(zhuǎn)陰性者48例，以血尿加蛋白尿型最多(32/48，66.7%)，病理以Ⅲb級(20/48，41.7%)為主。

綜上所述，根據(jù)本文病例HSPN臨床以血尿加蛋白尿型最常見，病理以Ⅱ級和Ⅲ級多見；臨床與病理、消化道癥狀與大量蛋白尿、NS型和肉眼血尿、腎小管病變程度與病理分型、新月體含量與24 h尿蛋白水平等均有一定相關(guān)性。對于HSP初發(fā)的患兒，在發(fā)病后的第1個月內(nèi)應(yīng)積極接受治療，減少紫癜反復(fù)及HSPN的發(fā)生，尤其是應(yīng)注意個別病理分級與臨床分型之間不一致的情況存在，對反復(fù)遷延的單純血尿型要適時進(jìn)行腎活檢。