蘇 嬌，黃娜娜，于婷婷，孫 英，唐與曉，陳述林

作者單位:1(266000)中國(guó)山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部;2(276000)中國(guó)山東省臨沂市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科;3(264000)中國(guó)山東省煙臺(tái)市，青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院內(nèi)分泌科

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是當(dāng)今世界20～65歲人群致盲的主要原因［1］，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、血壓、血脂、血糖水平以及降糖、降壓、調(diào)脂藥物的應(yīng)用是糖尿病眼部并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)因素［2］。然而大量臨床資料表明，在嚴(yán)格控制血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)的前提下，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展并無明顯改善，提示糖尿病視網(wǎng)膜的發(fā)病存在其他促進(jìn)因素，臨床需要更加敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)以及更加有效的預(yù)防手段。胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌，是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素。既往國(guó)內(nèi)外研究顯示，胰島素可以通過多種途徑促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，而部分研究則認(rèn)為使用胰島素可以控制血糖水平、維持血糖平穩(wěn)，從而對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變起到保護(hù)作用。胰島素制劑自問世以來，其降糖作用得到廣泛肯定，同時(shí)胰島素使用引起的局部過敏反應(yīng)、皮下脂肪萎縮、水腫、肥胖及增加腫瘤發(fā)病率等副作用也得到廣泛重視，而關(guān)于其對(duì)糖尿病眼部病變的影響觀點(diǎn)不一。本研究旨在通過對(duì)臨床資料的回顧性分析以探討不同用藥對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響及胰島素與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)關(guān)系。

表1 不同用藥組間一般資料情況

表2 不同視網(wǎng)膜病變組間一般資料情況

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2016－06/2018－01于我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者415例830眼進(jìn)行回顧性分析，其中男207例414眼，女208例416眼，平均年齡59.96±11.78歲。根據(jù)用藥情況分為六組，分別為1組(未治療組)、2組(單用二甲雙胍組)、3組(單用胰島素組)、4組(胰島素聯(lián)合二甲雙胍組)、5組(二甲雙胍聯(lián)合促泌劑組)、6組(胰島素聯(lián)合二甲雙胍和促泌劑組)，不同用藥組間比較，年齡、血壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。所有患者均于我院眼科行散瞳后眼底鏡檢查，眼底鏡結(jié)果異?；驘o法明確的患者進(jìn)一步行熒光素眼底造影檢查，然后根據(jù)眼底造影結(jié)果將患者分為三組:單純糖尿病組(NDR)、非增殖期視網(wǎng)膜病變組(non proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖期視網(wǎng)膜病變組(proliferative diabetic retinopathy，PDR);各組間性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、HbA1c、空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性;與NDR組比較，NPDR和PDR組患者年齡大、病程短(P＜0.05，表2)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)(2013標(biāo)準(zhǔn))［3］;年齡 35～75 歲;病程 5～20a;肝腎功能正常、無其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和糖尿病急性并發(fā)癥者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病合并嚴(yán)重并發(fā)癥、肝腎功能不全及特殊類型糖尿病患者;各種感染、惡性腫瘤病史及其他內(nèi)分泌疾病患者;妊娠、哺乳期婦女;眼底檢查圖像模糊而不能確診者，合并白內(nèi)障、青光眼影響眼底觀察的其他眼部疾病;嚴(yán)重糖尿病視網(wǎng)膜病變致失明者。

1.1.3 視網(wǎng)膜病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 采用2002年糖尿病視網(wǎng)膜病變國(guó)際臨床分類法進(jìn)行分級(jí)［4］:(1)輕度NPDR:僅有微動(dòng)脈瘤;(2)中度NPDR:比僅有微動(dòng)脈瘤重，但比重者輕;(3)重度NPDR:有以下任一:4個(gè)象限每個(gè)都有20處以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血;2個(gè)象限以上有確定的靜脈串珠樣改變;1個(gè)象限以上有明顯的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，無增殖性視網(wǎng)膜病變體征;(4)PDR:以下一種或更多:新生血管、玻璃體積血、視網(wǎng)膜前出血。

1.2 方法 測(cè)量患者血壓、體質(zhì)量、身高、腰圍、臀圍、計(jì)算BMI。禁食12h，禁飲8h，抽取空腹靜脈血，測(cè)量空腹血糖(FPG)、HbA1c、空腹 C 肽等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，定量資料符合正態(tài)分組的組間比較采用單因素方差分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，不符合正態(tài)分布的組間比較采用Kruskal－Walls H檢驗(yàn)和Mann－Whitney U檢驗(yàn)，以中位數(shù)和四分位數(shù)［M，(P25，P75)］表示。連續(xù)變量之間的相關(guān)關(guān)系采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同用藥組與患者視網(wǎng)膜病變程度的關(guān)系 不同用藥組間患者視網(wǎng)膜病變程度不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=91.861，P＜0.01，表 3)，其中五組接受不同藥物治療組內(nèi)患有DR例數(shù)由多到少分別為:3組(單用胰島素組)、5組(二甲雙胍聯(lián)合促泌劑組)、6組(胰島素聯(lián)合二甲雙胍和促泌劑組)、2組(單用二甲雙胍組)、4組(胰島素聯(lián)合二甲雙胍組)。

表3 不同用藥與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

表4 不同視網(wǎng)膜病變組間血糖和胰島素使用情況分析

2.2 不同視網(wǎng)膜病變組間血糖和胰島素使用情況 各組患者間HbA1c和FPG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而空腹C肽、胰島素用量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表4)。與NDR組比較，NPDR和PDR組病程患者空腹C肽水平低、胰島素用量多，且PDR組胰島素用量高于NPDR組，而三組間胰島素使用時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 ROC曲線 胰島素用量的曲線下面積為0.573，95%CI為0.477～0.663;胰島素使用時(shí)間的曲線下面積為0.532，95%CI為 0.440～0.623，胰島素用量 cut－off值為37.5U/d，使用時(shí)間 cut－off值為 4.5a。

2.4 胰島素用量與視網(wǎng)膜病變程度的關(guān)系 使用胰島素的患者中，部分自行間斷使用胰島素，故予以剔除。以胰島素用量37.5U/d為界，分為兩組，A組為胰島素用量＜37.5U/d(115例230眼)，B組為胰島素用量＞37.5U/d(60例120眼)。通過Mann－Whitney U檢驗(yàn)，兩組間患者的年齡(Z=－0.206，P=0.837)、病程(Z=－1.289，P=0.197)、血壓(Z=－0.285，P=0.776)、HbA1c(Z=－1.121，P=0.262)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示兩組間有可比性。A組眼底正常者87例174眼(75.7%)，視網(wǎng)膜病變者28例56眼(24.3%);B組眼底正常者36例72眼(60.0%)，視網(wǎng)膜病變者24例48眼(40%)。兩組間糖尿病視網(wǎng)膜病變分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=－1.931，P=0.036)。

2.5 胰島素用量與其它指標(biāo)的關(guān)系 胰島素用量與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度呈正相關(guān)(rs=0.157，P=0.038)，與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)(rs=－0.32，P=0.021)，而與空腹血糖的無相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是高血糖和糖化終末產(chǎn)物引起的低度炎癥、多元醇代謝旁路和己糖胺途徑產(chǎn)生氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活以及血流動(dòng)力學(xué)改變等多重因素導(dǎo)致的結(jié)果，其主要病理改變包括視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞缺失形成血管外突(微血管瘤)、出血、滲出、血管閉塞、新生血管形成、視網(wǎng)膜牽拉和視網(wǎng)膜剝離［5］。胰島素是人體內(nèi)唯一降血糖的激素，其主要通過與細(xì)胞膜上的胰島素受體(insulin receptor，IR)結(jié)合而發(fā)揮生理功能。胰島素受體在牛視網(wǎng)膜全層均有表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)支持了胰島素在視網(wǎng)膜活動(dòng)中調(diào)節(jié)作用的假設(shè)［6］。目前針對(duì)胰島素治療對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響仍存在不同觀點(diǎn)。既往研究顯示，胰島素可以通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、破壞血－視網(wǎng)膜屏障、促進(jìn)新生血管的形成、影響谷氨酸代謝及誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生等促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展［7］。近期Ptram等［2］通過一項(xiàng)基于美籍華人的糖尿病視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，使用胰島素是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，胰島素能明顯增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，高濃度胰島素可能通過刺激Müller細(xì)胞編碼VEGF基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)VEGF蛋白的表達(dá)，從而加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的新生血管形成［8］。Kakizawa 等［9］研究認(rèn)為，血糖控制不良使糖尿病患者血漿VEGF的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管并發(fā)癥的發(fā)生，控制血糖后可改善患者血漿中VEGF的表達(dá)，且對(duì)糖尿病患者的微血管具有保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)馬萍萍等［10］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也顯示，經(jīng)胰島素治療嚴(yán)格控制血糖后的大鼠視網(wǎng)膜VEGF和Ang－2的表達(dá)顯著下降，同樣經(jīng)胰島素治療但血糖波動(dòng)狀態(tài)的大鼠視網(wǎng)膜VEGF和Ang－2的表達(dá)卻無明顯下降，也提示視網(wǎng)膜病變惡化與血糖控制相關(guān)，而與是否使用胰島素?zé)o關(guān)。

本研究通過比較不同降糖方案對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響，發(fā)現(xiàn)不同用藥組間的患者年齡、血壓、HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受胰島素治療的2型糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變較使用二甲雙胍和二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療者多，即在血糖、血壓控制情況相同的前提下，胰島素治療組DR發(fā)生率最高，二甲雙胍組DR發(fā)生率最低。提示我們?cè)谔悄虿〉闹委熤?，?yīng)優(yōu)先選擇口服二甲雙胍，在單用二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可選擇少量胰島素與其聯(lián)合，盡量避免胰島素單藥治療。

通過不同眼底病變組間比較，我們發(fā)現(xiàn)年齡、病程、胰島功能在不同糖尿病視網(wǎng)膜病變組間不同，視網(wǎng)膜病變程度重的患者年齡大、胰島功能差，這與Testa等［11］研究結(jié)果一致。但是本研究顯示，眼底病變重的患者糖尿病病程反而短，這可能與本研究納入的人群在糖尿病確診初期降糖治療不規(guī)范、血糖控制不佳有關(guān)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)胰島素的用量在不同的視網(wǎng)膜病變組間不同，胰島素用量越多，視網(wǎng)膜病變程度越重，其具體機(jī)制還需更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和病理學(xué)研究等進(jìn)一步明確，這可能與胰島素促進(jìn)細(xì)胞增殖和新生血管生成的作用有關(guān)。另外通過ROC曲線計(jì)算，得出導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變發(fā)生的胰島素用量切點(diǎn)為37.5U/d，使用時(shí)間為4.5a，提示我們對(duì)于胰島素用量超過37.5U/d、使用時(shí)間超過4.5a的患者，應(yīng)警惕視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

通過對(duì)不同變量相關(guān)關(guān)系的研究，我們發(fā)現(xiàn)隨著胰島素用量的增加，HbA1c水平降低，而視網(wǎng)膜病變程度加重，表明胰島素治療使血糖水平得到控制，但眼底病變并沒有因此獲益，再次提示我們對(duì)糖尿病的治療，在達(dá)到同樣的降糖效果的前提下，胰島素的選擇應(yīng)相對(duì)慎重。

綜上所述，不同降糖方案對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響不同，胰島素用量與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，雖然隨著胰島素用量的增加，血糖控制良好，但DR嚴(yán)重程度可能隨之加重。使用胰島素治療與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。建議糖尿病患者胰島素用量控制在37.5U/d以下。

本研究為針對(duì)臨床資料的回顧性研究，通過分析得出胰島素用量與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度呈正相關(guān)，但由于不能排除病程等混雜因素的影響，故這一結(jié)論仍需進(jìn)一步論證。而胰島素是否會(huì)促進(jìn)和加重糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，其具體機(jī)制是什么，仍需更多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步明確。