陳 蓓，陳 凡

作者單位:(246003)中國安徽省安慶市立醫(yī)院眼科

0 引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種因靜脈回流障礙而出現(xiàn)的視網(wǎng)膜出血及黃斑水腫的視網(wǎng)膜血管性疾病［1］。根據(jù)是否缺血，視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)分為缺血型和非缺血型，非缺血型較為常見，視盤邊界呈模糊和水腫狀，黃斑區(qū)有水腫或出血，隨著病情的發(fā)展，患者的視力會受到損害。RVO在臨床上最為常見的并發(fā)癥為黃斑水腫，黃斑水腫是患者出現(xiàn)視力下降的重要原因，嚴(yán)重時會造成失明［2］。因而，在RVO臨床治療中有效治療黃斑水腫對促進(jìn)患者視力提高有著十分重要的意義。臨床研究顯示，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療RVO 黃斑水腫有著良好的效果［3－4］。國內(nèi)較為常用的抗VEGF藥物為雷珠單抗(ranibizumab)和康柏西普(conbercept)，雷珠單抗屬于重組的抗VEGF單克隆抗體片段，能夠使血管通透性降低，使黃斑水腫消除;康柏西普是重組融合蛋白，具有在視網(wǎng)膜作用時間長、多靶點以及親和力強(qiáng)的特點［5－6］。目前，二者治療 RVO黃斑水腫的療效仍存在爭議。林婉明［7］認(rèn)為雷珠單抗或康柏西普治療糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫療效相當(dāng)，但張召弟等［8］認(rèn)為康柏西普治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫在減輕黃斑水腫、減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏面積方面效果優(yōu)于雷珠單抗。本文旨在觀察雷珠單抗與康柏西普兩種抗VEGF藥物在治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

表1 兩組患者治療前后眼壓比較(，mmHg)

表1 兩組患者治療前后眼壓比較(，mmHg)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 12.78±2.47 12.96±2.69 12.85±2.56 12.87±2.33 12.63±2.39 12.55±2.24 B 組 40 12.92±2.54 13.06±2.67 12.81±2.45 12.76±2.41 12.60±2.38 12.50±2.21

1 對象和方法

1.1 對象 前瞻性研究。選取我院于2014－03/2018－05收治的非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者80例80眼為研究對象，隨機(jī)分為A組和B組。A組患者40例40眼，其中男22例，女 18例;年齡29～88(平均63.38±12.59)歲;發(fā)病時間6～60(平均29.45±3.64)d;眼壓10～17(平均12.78±2.47)mmHg。B組患者40例40眼，其中男24例，女16例;年齡28～89(平均 62.56±13.24)歲;發(fā)病時間5～56(平均 30.01±3.83)d;眼壓 12～18(平均12.92±2.54)mmHg。兩組患者的性別比、年齡、發(fā)病時間、眼壓等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］;(2)單眼視力下降，存在事物變形及遮擋，眼壓10～21mmHg;(3)同意參與本次研究，且能夠堅持配合治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非視網(wǎng)膜靜脈阻塞造成的黃斑水腫;(2)在參與本研究前進(jìn)行過玻璃體切割術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、糖皮質(zhì)激素及抗VEGF藥物治療;(3)存在其它視網(wǎng)膜血管性疾病或影響視力的眼部疾病;(4)存在嚴(yán)重全身性疾病;(5)哺乳期或妊娠期女性患者;(6)不能配合本研究或中途退出者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 玻璃體腔注射在無菌手術(shù)室依照內(nèi)眼手術(shù)操作步驟實施，沖洗結(jié)膜囊后采用鹽酸丙美卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉，于顳上方角膜緣后3.5～4mm鞏膜進(jìn)針。A組患者玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL(0.165mL/支);B組患者玻璃體腔注射康柏西普0.05mL(10mg/mL)。注射完成后采用無菌棉簽按壓30s，無菌紗布包扎術(shù)眼，并于注射后0.5h進(jìn)行眼壓檢查，眼壓正常后進(jìn)行相應(yīng)的抗感染處理。注射后1d進(jìn)行眼壓、視力以及裂隙燈顯微鏡檢查，如無特殊情況則使用左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，連用3d;如有發(fā)生不良情況及時對癥處理。隨訪3mo，囑患者每月復(fù)診一次，根據(jù)黃斑水腫消退情況決定是否繼續(xù)治療，如黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥250μm則需要繼續(xù)治療，玻璃體腔注射與上一次注射時間間隔1mo。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者分別于治療前和治療后1、2wk，1、2、3mo檢查眼壓、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT和黃斑中心體積(central macular volume，CMV)。采用非接觸式眼壓計檢測眼壓，連續(xù)檢測3次，取平均值。采用3D－OCT對黃斑區(qū)進(jìn)行掃描，通過黃斑厚度分析圖獲得CMT，并以中心凹為中心，檢測6mm"6mm范圍內(nèi)的黃斑體積為CMV，重復(fù)測量5次，取平均值。采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查BCVA，結(jié)果轉(zhuǎn)換為LogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計分析。視力評定標(biāo)準(zhǔn):治療后1mo BCVA與治療前比較，進(jìn)步≥2行為視力提高，減退≥2行為視力下降，否則視力無變化。隨訪3mo，觀察兩組患者感染性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落、結(jié)膜出血、高眼壓、白內(nèi)障及黃斑水腫復(fù)發(fā)等眼部并發(fā)癥發(fā)生情況。

統(tǒng)計學(xué)分析:采用統(tǒng)計軟件SPSS22.0處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。計量資料用珋x±s表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)檢測數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用 LSD－t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的眼壓比較 治療前后，兩組患者的眼壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.001，P組間=0.994;F時間=0.953，P時間=0.479;F交互=1.568，P交互=0.168)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后CMT比較 治療前，兩組患者CMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.209，P=0.835)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者CMT時間和組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=9.140，P組間=0.003;F時間=75.000，P時間=0.007)，但時間和組間無交互作用(F交互=75.000，P交互=0.972)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 CMT 均較治療前明顯減少，且B組患者CMT均明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后CMV比較 治療前，兩組患者CMV差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.273，P=0.787)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 CMV 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=5.484，P組間=0.022;F時間=174.212，P時間＜0.001;F交互=3.628，P交互=0.007)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者CMV均較治療前明顯減小，且B組患者CMV明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后BCVA比較 治療前，兩組患者BCVA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.470，P=0.640)。治療后1、2wk，1、2、3mo，兩組患者 BCVA 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=6.1994，P組間=0.015;F時間=75.000，P時間＜0.001;F交互=75.000，P交互＜0.001)。治療后 1、2wk，1、2、3mo，兩組患者BCVA均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后 2wk，1、2、3mo，B 組患者 BCVA 均優(yōu)于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后CMT比較(，μm)

表2 兩組患者治療前后CMT比較(，μm)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 547.52±56.23 322.40±28.12 315.42±27.56 313.65±27.51 313.15±26.98 312.89±26.39 B 組 40 550.16±56.72 304.97±26.63 302.11±25.66 301.47±25.59 301.02±25.74 300.78±25.17 t 0.209 2.846 2.235 2.050 2.057 2.100 P 0.835 0.006 0.028 0.044 0.043 0.039

表3 兩組患者治療前后CMV比較(，mm3)

表3 兩組患者治療前后CMV比較(，mm3)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 9.56±1.06 9.10±0.91 9.04±0.85 8.95±0.92 8.81±0.86 8.72±0.94 B 組 40 9.63±1.23 8.69±0.88 8.57±0.86 8.41±0.91 8.34±0.92 8.27±0.83 t 0.273 2.048 2.458 2.639 2.360 2.270 P 0.787 0.047 0.019 0.012 0.023 0.029

表4 兩組患者治療前后BCVA比較(，LogMAR)

表4 兩組患者治療前后BCVA比較(，LogMAR)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗;B組:玻璃體腔注射康柏西普。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1wk 治療后2wk 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 40 0.65±0.10 0.40±0.06 0.39±0.06 0.38±0.05 0.38±0.06 0.37±0.07 B 組 40 0.64±0.09 0.38±0.05 0.36±0.06 0.35±0.06 0.35±0.05 0.33±0.06 t 0.470 1.620 2.236 2.429 2.429 2.744 P 0.640 0.109 0.028 0.017 0.017 0.008

2.5 兩組患者視力改善情況比較 治療后1mo，A組患者視力提高15眼(38%)，下降5眼(12%)，無變化20眼(50%);B組患者視力提高 26眼(65%)，下降 4眼(10%)，無變化10眼(25%);B組視力提高比例顯著高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.985，P=0.047)。

2.6 兩組患者玻璃體腔注射次數(shù)比較 隨訪3mo，A組患者玻璃體腔注射1次者21眼(52%)，注射2次者19眼(48%);B組患者注射1次者30眼(75%)，注射2次者10眼(25%);B組患者玻璃體腔注射次數(shù)顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.381，P=0.0363)。

2.7 兩組患者眼部并發(fā)癥情況比較 隨訪3mo，所有患者均未出現(xiàn)感染性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫落、結(jié)膜出血、高眼壓和白內(nèi)障等并發(fā)癥，A組患者黃斑水腫復(fù)發(fā)2眼(5%)，B組無復(fù)發(fā)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.999)。

3 討論

目前，關(guān)于非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床普遍認(rèn)為是靜脈壁受損、動脈供血不足以及異常血流造成［10］。黃斑水腫是非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞常見的并發(fā)癥，可對中心視力造成嚴(yán)重不良影響。臨床上治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的方法主要有藥物治療、手術(shù)治療及激光治療，盡管這些治療方法具有一定的臨床療效，但也存在不足，如預(yù)后不佳、風(fēng)險大、操作難度大等［11］。

研究發(fā)現(xiàn)，非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫是由多種不同因素共同作用形成的，主要是毛細(xì)血管后小靜脈回流受阻，導(dǎo)致血管壓力增加，內(nèi)皮細(xì)胞受損而出現(xiàn)滲漏，進(jìn)而造成黃斑區(qū)液體堆積、視網(wǎng)膜屏障損害，嚴(yán)重影響視力［12］。相關(guān)研究證實，非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞會增加血管壓力、減少視網(wǎng)膜動脈血流，造成組織缺氧缺血，增加VEGF釋放，而VEGF會使血管通透性增加，進(jìn)而增加體液滲透并在視網(wǎng)膜集聚，破壞視網(wǎng)膜屏障，出現(xiàn)黃斑水腫及出血情況［13］。另有研究發(fā)現(xiàn)，非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫程度與患眼內(nèi)VEGF水平具有相關(guān)性，而抗VEGF藥物在治療因血管滲漏引起的黃斑水腫有著良好效果，其能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、減少炎性反應(yīng)，降低血管通透性［14］。目前，抗VEGF藥物廣泛應(yīng)用于臨床新生血管性眼病的治療，主要包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等［15］。臨床上用于治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、康柏西普、貝伐單抗、阿柏西普等。本研究主要研究雷珠單抗與康柏西普兩種抗VEGF藥物在治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的療效及安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗與康柏西普治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫具有較好的臨床效果，能夠有效改善患者視力情況，使黃斑厚度降低，同時兩組患者治療后眼壓和并發(fā)癥發(fā)生情況無明顯差異，具有較好的安全性?？蛋匚髌蘸屠字閱慰咕軌?qū)EGF－A受體產(chǎn)生抑制作用使血管通透性以及黃斑厚度得到降低，改善視網(wǎng)膜屏障，緩解黃斑水腫情況，使患者視力得到改善。多項臨床研究顯示，康柏西普治療血管源性黃斑水腫具有良好的效果，而雷珠單抗治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫療效較佳，能夠改善患者視網(wǎng)膜情況、黃斑水腫以及視力［16－17］。也有研究表明，在非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床治療中實施抗VEGF藥物聯(lián)合微波治療療效優(yōu)于單項治療［18］。本研究中，治療后3mo，B組患者視力改善優(yōu)于A組，CMT和CMV顯著低于A組，玻璃體腔注射次數(shù)顯著低于A組，表明非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫治療中康柏西普在降低CMT及注射次數(shù)方面優(yōu)于雷珠單抗，這與連海燕等研究結(jié)果相似［19］。分析原因有以下幾點:(1)雷珠單抗屬于單克隆抗體片段，結(jié)合受體單一，只和VEGF－A受體結(jié)合;而康柏西普是融合蛋白生物類制品，具有較強(qiáng)親和力，不僅能與VEGF－A受體結(jié)合，也能和VEGF－B及VEGF－C受體結(jié)合，進(jìn)而有效抑制 VEGF［19－20］;(2)動物藥代動力學(xué)研究顯示，恒河猴單次玻璃體腔注射康柏西普2wk后，仍能在視網(wǎng)膜及玻璃體內(nèi)存在較高濃度的康柏西普，表明與雷珠單抗相比，康柏西普在眼內(nèi)保留的時間較長，血漿半衰期也明顯延長［21－22］。部分學(xué)者關(guān)于雷珠單抗與康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效持有不同觀點，嚴(yán)歡等［23］將視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者30例分為康柏西普組和雷珠單抗組，治療后1、2、3mo兩組患者CMT、BCVA相當(dāng)，徐鳳等［24］將視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫患者40例隨機(jī)分為雷珠單抗和康柏西普治療組，結(jié)果顯示雷珠單抗與康柏西普的療效相當(dāng)，表現(xiàn)在兩組患者CMT、BCVA和不良反應(yīng)發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計意義，但上述兩項研究納入的樣本量均較少，且入組標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，因此研究結(jié)果仍有待考察。

綜上，與雷珠單抗相比，康柏西普用于治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫具有一定優(yōu)勢，能夠有效改善視力，降低CMT和CMV，減少玻璃體腔注射次數(shù)。由于本研究樣本較少、時間有限且沒有對研究對象進(jìn)行細(xì)化，可能對研究結(jié)果造成一定影響。對此，這兩種藥物在治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床效果及用藥安全性還需要進(jìn)行深入研究。