文/邵文斌 李楊陽 王菲 朱逸婧 肖磊 通訊作者/黃如方

2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會、科學技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，這是我國為維護罕見病患者健康權(quán)益邁出的積極一步。據(jù)公開文獻流行病學數(shù)據(jù)測算，目錄所收錄的121種罕見病在我國約影響300萬名患者。

一、我國罕見病藥品可及性現(xiàn)狀

1.總體情況

截至2018年12月，《第一批罕見病目錄》中74種罕見病在美國或歐盟、日本有以之為適應(yīng)證的藥品獲批上市并產(chǎn)生實際銷售。

具體來說，74種罕見病在全球共上市162種治療藥品（以新分子實體計）。在這162種治療藥品中，有83種（51%）已在中國上市，可治療53種罕見病。但在中國明確以相應(yīng)罕見病適應(yīng)證注冊的藥品僅有55種，僅涉及31種罕見病。在這55種藥品中，僅有29種藥品被納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（以下簡稱“國家醫(yī)保目錄”），涉及18種罕見?。ū?）。

2.市場環(huán)境

此前，罕見病藥品的上市面臨諸多阻礙。首先，罕見病藥品對應(yīng)的患者群體數(shù)量少，企業(yè)很難判斷收益，因此也缺乏研發(fā)、仿制及生產(chǎn)的動力；其次，注冊準入環(huán)節(jié)投入不確定，臨床試驗所需要投入的時間和資源無法預(yù)判；此外，部分類別的藥品還存在政策不明確的問題。最后，是醫(yī)保支付環(huán)節(jié)的“不確定”，如果沒有明確的罕見病保障機制，能夠支付得起藥品治療費用的患者數(shù)量將更加有限。對于定價高昂的罕見病藥品，國外制藥企業(yè)進入中國保持高價還面臨著道德拷問和倫理困境。在不確定的市場環(huán)境下，制藥企業(yè)往往選擇沉默。

值得一提的是，2015年以來，我國政府已出臺《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》等多項政策措施，力圖打破籠罩在罕見病藥品上的“市場不確定”，鼓勵罕見病用藥的引進、研發(fā)和生產(chǎn)，并加快罕見病藥品的注冊審評審批。但我們也必須看到，缺乏罕見病藥品身份認定及獨立的罕見病藥品注冊審評審批通道，仍是影響罕見病藥品可及的隱形障礙。

此外，罕見病藥品在國內(nèi)的引進、注冊和上市，還需要一系列配套政策法規(guī)的落地。如原衛(wèi)生部于1986年發(fā)文稱，除了人血清白蛋白外，禁止進口血液制品。對于首批目錄中以血液制品為主要預(yù)防和治療方案的罕見病，這一規(guī)定仍有影響，如治療卟啉病的人血紅素，患者不得不通過海外代購獲得，未受監(jiān)管的運輸條件也給患者帶來了巨大風險。

3.境內(nèi)無藥的21種罕見病

截至2018年12月，國內(nèi)多種罕見病患者群體將擺脫“境外有藥，境內(nèi)無藥”的困境。與此同時，仍有9種罕見病的患者在“境內(nèi)無藥”的困境中等待希望（表2）。

表1 《第一批罕見病目錄》疾病相關(guān)治療藥品上市注冊及醫(yī)保納入情況

表2 在我國面臨“境外有藥、境內(nèi)無藥”困境的21種罕見病

4.藥物在國內(nèi)已上市但超適應(yīng)證使用的22種罕見病

《第一批罕見病目錄》中22種罕見病涉及的20種藥品，雖已在我國上市卻并沒有注冊相應(yīng)罕見病適應(yīng)證，這意味著它們在原則上并不能被用于治療這22種罕見?。ū?）。在罕見病藥品可及性有限的情況下，“超適應(yīng)證使用”“老藥新用”“試驗性療法”是臨床醫(yī)生和研究者不得已開辟的新途徑。然而，超適應(yīng)證處方對患者、醫(yī)生和醫(yī)院都存在較大風險。

為什么藥品的生產(chǎn)企業(yè)不在中國申請相關(guān)罕見病適應(yīng)證？多名臨床醫(yī)生指出，許多上市多年的藥品難以滿足如今的注冊要求。部分醫(yī)生認為，用今天的制劑標準，去要求一個在國外已經(jīng)上市十多年的藥品補做臨床試驗不夠合理的。此外，許多“老藥新用”的產(chǎn)品皆已過專利保護期，隨著仿制藥的出現(xiàn)，原研和仿制藥生產(chǎn)企業(yè)為藥品補做臨床試驗申請新適應(yīng)證的動力都不足。

表3 22種國內(nèi)“超適應(yīng)證”使用治療藥物的罕見病

續(xù)表

5.缺乏醫(yī)保支付的13種罕見病

目前已經(jīng)在中國上市且有罕見病適應(yīng)證的55種藥品中，有29種藥品被納入國家醫(yī)保目錄，涉及18種罕見病。這29種藥品中，有9種享受國家醫(yī)保目錄甲類報銷，用于治療11種罕見病適應(yīng)證，患者使用時無需自負。但有26種藥品，涉及21種罕見病，尚未被納入國家醫(yī)保目錄。其中，有13種罕見病，涉及的所有治療藥品，均未被納入我國醫(yī)保目錄。這意味著這13種罕見病的患者必須自費承擔全部的藥品治療費用。在這13種罕見病的藥品治療花費中，年治療費用高的近500萬元，低的則僅需189元，中位值為20萬元。這13種罕見病在我國約影響23萬名患者，大部分人需要終生用藥治療。其中，有11種治療藥品的治療費用大于8萬元人民幣/年，在沒有醫(yī)保支付的情況下，患者難以維持長期足量和足療程的治療（表4）。

表4 國內(nèi)已上市但未被納入醫(yī)保目錄的13種罕見病相關(guān)藥品年治療費用統(tǒng)計

續(xù)表

6.“最后一公里”仍充滿挑戰(zhàn)

除了醫(yī)保目錄準入，罕見病藥品在一系列市場準入環(huán)節(jié)上，如省級藥品招標采購、醫(yī)院采購列名、醫(yī)師處方限制、門診報銷、分級診療、定點醫(yī)療機構(gòu)和藥店限制等，仍然存在很大的不確定性。價格高昂的罕見病藥品面臨上市難、支付難的問題，而價格過低的藥品則面臨斷供甚至停產(chǎn)危機，對患者而言，明明有藥卻用不上，其痛苦不言而喻。

7.無藥可用的惡性循環(huán)

我國罕見病患者普遍缺乏治療藥品，或者缺乏及時且足量的治療，這些對患者身心的損傷常常是不可逆的。在嚴重的疾病負擔下，患者因病致殘、因病致貧、因病返貧現(xiàn)象較為普遍。

2014-2018年，上海四葉草罕見病家庭關(guān)愛中心（又名罕見病發(fā)展中心，Chinese Organization for Rare Disorders, CORD） 對5810名罕見病患者開展登記注冊，統(tǒng)計結(jié)果顯示，42%的患者沒有接受任何治療，而在接受治療的患者中，絕大部分未能及時且足量地服用治療藥品；半數(shù)以上的患者因病致殘，其中29%的患者為肢體殘障，15%為多重殘障（即同時有兩種以上殘障類型）；80%的患者家庭年收入低于5萬元，超過半數(shù)的患者每年在疾病治療上的花費占據(jù)家庭年收入的80%，遠遠超過世界衛(wèi)生組織定義的40%的安全閥值，成為災(zāi)難性支出[1]

對于罕見病患者及家庭來說，貧困和疾病交織，嚴重的疾病負擔與艱難的社會融合形成了難以打破的惡性循環(huán)。

二、提升罕見病藥品可及性的全球經(jīng)驗

在越來越多的國家和地區(qū)，罕見病被納入公共治理的范疇，通過政府干預(yù)，幫助患者解決藥品不可及的問題?？紤]到罕見病背后的社會公平與效率問題、醫(yī)學科學發(fā)展問題和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新等問題，越來越多的國家和地區(qū)（表5）開始將罕見病議題上升到國家層面，制定罕見病國家戰(zhàn)略或國家計劃[2-9]。

表5 部分國家和地區(qū)“罕見病國家計劃”實施情況

續(xù)表

1.罕見病藥品保障的共性管理模式

目前實施罕見病藥品保障的國家和地區(qū)，本質(zhì)上都是基于體制及資源，從罕見病治療可及的不同環(huán)節(jié)為切入點，采取本地化的管理模式。共性的管理模式包括，通過立法定義罕見病或罕見病藥品，設(shè)立鼓勵創(chuàng)新、系統(tǒng)化、差異化的罕見病新藥注冊審批審評制度，搭建由政府主導、醫(yī)保覆蓋、多方共付的罕見病藥品保障體系，為罕見病藥品設(shè)立差異化的醫(yī)保準入評估體系和衛(wèi)生技術(shù)評估體系，同時降低甚至免除罕見病患者的自負費用。

美國在創(chuàng)新驅(qū)動的氛圍下以罕見病藥品研發(fā)為主要推手，促進罕見病的診療突破[10-11]。歐洲各國、澳大利亞、日本和我國臺灣地區(qū)通過多年的摸索已經(jīng)形成了從醫(yī)保準入、價格談判、支付模式等多維度適用于罕見病藥品的醫(yī)療保障管理模式[12-14]。金磚五國中的俄羅斯、印度也已開始探索由政府干預(yù)提高罕見病患者用藥保障的措施[15-16]（表6）。

在稅收抵免、科研經(jīng)費支持及試驗設(shè)計援助的扶持下，罕見病藥品研發(fā)創(chuàng)新與上市申請不斷增加。美國在1983年《孤兒藥法案》出臺前的十年里僅有10種罕見病藥品上市，而1983年后，獲得“孤兒藥”身份認定的有503種藥品成功上市，涉及731種適應(yīng)證（截至2018年9月）。2017年，在美國上市的42種新藥中，有半數(shù)是罕見病藥品[17]。

2.罕見病藥物創(chuàng)新鼓勵政策促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展

將罕見病納入公共治理范疇，不僅能保障患者獲益，還有利于激勵產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，增強市場活力。根據(jù)IQVIA全球藥品終端銷售數(shù)據(jù)顯示（圖1），在美國，罕見病藥品市場規(guī)模在過去的二十年間發(fā)展迅速，其中非罕見病適應(yīng)證的銷售貢獻遠超罕見病適應(yīng)證的銷售。罕見病藥品身份認定及適應(yīng)證的獲批，帶動了藥品在常見病適應(yīng)證的擴展。2018年全球市場銷售金額排名前10的藥品中，有8個已在美國獲得“孤兒藥”身份認定，其中有4個藥品是以“孤兒藥”身份上市并逐漸擴展多個罕見病或非罕見病適應(yīng)證，而全球銷售排名第二的來那度胺在美國獲批的所有適應(yīng)證都是罕見病且獲得了“孤兒藥”身份認定。

表6 部分國家/地區(qū)罕見病藥品臨床試驗及上市注冊階段政策紅利

圖1 1992-2017年美國罕見病藥品銷售拆分（單位：十億美元）

由此可見，全球醫(yī)藥市場上的重磅藥品都曾受益于“孤兒藥”身份認定帶來的市場準入利好條件，或從罕見病適應(yīng)證出發(fā)探索了更多常見病的治療可能進而打開了更大的市場，或以常見病適應(yīng)證為起點發(fā)現(xiàn)了治療罕見病的希望進而找到下一個解碼人類醫(yī)學的方向。

3.罕見病藥品支出有限且可控

隨著每年獲批的罕見病藥品數(shù)量不斷增加，對罕見病藥品花費消耗公共衛(wèi)生支出、影響各國基金不可持續(xù)發(fā)展的擔憂層出不窮。然而，從長期來看，隨著罕見病藥品在產(chǎn)品生命周期內(nèi)經(jīng)歷專利懸崖、仿制競爭、創(chuàng)新療法競爭，罕見病藥品價格會逐漸降低，支出并不會無限制增長。在大部分罕見病藥品保障較為成熟的市場，如歐盟、澳大利亞和我國臺灣地區(qū)，罕見病藥品支出占整體藥品支出的比例是有限且可控的，大多穩(wěn)定于2%～5%[18-23]。

三、提升中國罕見病藥品可及性的策略

目前全球已知逾7000種罕見病中僅有不到10%的疾病有治療方案，仍有大批的空白領(lǐng)域需要突破，這也為中國的生物醫(yī)藥創(chuàng)新留下了巨大的空間。我國近年來在生命科學及生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投入不斷加大、發(fā)展勢頭迅猛，完全有條件在罕見病研究和藥品研發(fā)領(lǐng)域引領(lǐng)全球醫(yī)療健康創(chuàng)新。因此，建議我國政府以罕見病患者利益和國家利益為中心，以構(gòu)建可持續(xù)發(fā)展的創(chuàng)新行業(yè)生態(tài)環(huán)境為發(fā)展方向，制定“罕見病國家行動計劃”。

1.單獨設(shè)立罕見病藥品辦公室

為了更進一步提升罕見病藥品的可及性，建議在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心下單獨設(shè)立罕見病藥品辦公室，進一步聚集專業(yè)評估資源和能力，集中對罕見病藥品審評審批的管理，為實施差異化的罕見病藥品注冊審評體系打好行政管理的基礎(chǔ)。

2.優(yōu)先支持對可診斷、可治療的罕見病的創(chuàng)新藥品引進

建議基于《第一批罕見病目錄》，梳理有明確診療規(guī)范、有明確治療藥品，但產(chǎn)品尚未在中國上市的罕見病藥物子目錄，并對此實施優(yōu)先審評審批措施?？紤]到大多數(shù)罕見病藥品生產(chǎn)企業(yè)都是中小型企業(yè)，也是成本敏感型企業(yè)，建議政府借鑒在抗癌藥引進實踐中的成功經(jīng)驗，進一步對創(chuàng)新罕見病藥品的引進給予適當?shù)亩愂諆?yōu)惠和差異化檢驗要求：一是對罕見病藥品的進口實施零關(guān)稅；二是進一步降低罕見病藥品本地化生產(chǎn)環(huán)節(jié)的增值稅稅負；三是對進口化學藥改為憑企業(yè)檢驗結(jié)果通關(guān)，不再逐批強制檢驗。

3.支持本土罕見病藥品的創(chuàng)新研發(fā)和仿制

建議政府對創(chuàng)新突破性療法的罕見病新藥或首仿企業(yè)給予不同程度的生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)的增值稅稅負減免、藥品注冊費減免、市場獨占期保護、優(yōu)先審評券等政策優(yōu)惠。對本土罕見病藥品的注冊上市申請，適當放寬對臨床試驗的人數(shù)要求、試驗終點的評估方式等。對本土罕見病藥品的準入評估，提供罕見病藥品創(chuàng)新加分項，在醫(yī)保支付標準的制定上提供5～20%的“創(chuàng)新性溢價”和“罕見病適應(yīng)證溢價”。

4.成立國家罕見病醫(yī)療保障專項基金

基于《第一批罕見病目錄》，應(yīng)梳理有明確診療規(guī)范、有明確治療藥品但尚未在中國上市治療藥品的罕見病子目錄，優(yōu)先考慮將此類罕見病的治療藥品納入報銷范圍，并且對這些罕見病藥品的醫(yī)保報銷，實施分類管理，將藥品分為競爭性藥品和非競爭性藥品。針對非競爭性罕見病治療藥品（專利藥，獨家企業(yè)生產(chǎn)），由國家罕見病醫(yī)療保障專家委員會采取單獨專項罕見病藥品價格談判、差異化評估、定點報銷、定期審核、動態(tài)調(diào)整、風險共擔的方式進行準入管理，以保證藥品的可及與可負擔。

5.加強患者及患者組織在各項罕見病事務(wù)中的參與

患者及患者組織是罕見病事業(yè)發(fā)展中一個非常重要的利益方，從全球來看，患者組織在罕見病科研、臨床實驗、藥品研發(fā)、醫(yī)患教育、社會倡導等方面都發(fā)揮了不可或缺的作用。建議在未來的“罕見病國家行動計劃”中，進一步加強患者及患者組織在各項罕見病決策中的參與，真正做到“以患者為中心”。