張朋，趙成鵬，王曉暉

(1.鄭州大學附屬醫(yī)院、河南省南陽市中心醫(yī)院小兒外科，南陽 473000；2.河南省人民醫(yī)院小兒外科，鄭州 450003)

淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)是一種常見先天性脈管畸形，多見于兒童，成人罕見。可以發(fā)生在全身任何部位，主要以淋巴系統(tǒng)所在區(qū)域最為常見，頸部發(fā)病率最高，約占75%，腋下20%，腹股溝、縱隔、腹膜后次之，軀干及四肢最低[1]。目前，LM的治療方法有手術切除、激光治療、硬化劑注射治療等。以往認為手術是LM的首選治療方法，但術后易留下瘢痕，且較大的瘤體需植皮，術后易并發(fā)淋巴漏、病灶復發(fā)、切口感染、積液，亦有可能損傷鄰近血管和神經(jīng)等[2]。近年來抗生素類抗腫瘤藥物(常用藥有平陽霉素及A群鏈球菌制劑[3])瘤內(nèi)注射治療LM取得較大進展。筆者采用回顧性病例對照研究，分析我科2011年6月—2016年6月收治的LM患兒病歷資料，比較A群鏈球菌制劑(沙培林)和平陽霉素瘤內(nèi)注射治療LM的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 診斷標準：依據(jù)典型臨床癥狀，結(jié)合超聲、診斷性穿刺及磁共振成像(MRI)檢查，必要時輔以計算機斷層掃描(CT)檢查及活檢。納入標準：①巨囊型和混合型LM；②家長拒絕手術并要求藥物注射治療的微囊型患兒；③術后復發(fā)患兒。排除標準：①病灶較小，位置較好可完全切除；②有癥狀的微囊型LM；③硬化治療后仍有癥狀的巨囊型及混合型LM；④有危及生命的并發(fā)癥；⑤對外觀影響較大。

共納入LM患兒183例，根據(jù)瘤內(nèi)注射藥物不同分成兩組，A組(平陽霉素組)96例，B組(A群鏈球菌制劑組)87例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 兩組患兒年齡均>3個月，治療前常規(guī)檢查胸部X線片、血常規(guī)及肝、腎、凝血功能，結(jié)果正常者接受瘤內(nèi)注射治療。A組：將注射用平陽霉素(天津河北制藥總廠，批準文號：國藥準字20020103)8 mg用0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20056626)8 mL稀釋成1 mg·mL-1，按平陽霉素0.2～0.3 mg·kg-1+2%鹽酸利多卡因2 mL+地塞米松5 mg混合備用，1 mL皮試針頭在彩超引導下穿刺，抽盡淡黃色淋巴液，彩超顯示無液性暗區(qū)后，將混合藥物注入瘤體。若囊腔較小，可一次注射，囊腔大者則可多點、多方向注射；多房性瘤則在彩超引導下多房處分點注射。注射完畢，針孔處用消毒棉球按壓2～3 min，以防藥液外溢。每個月注射 1 次。每個療程4個月，平陽霉素總劑量不超過5 mg·kg-1。每2周復查血常規(guī)、彩超、肝腎功能變化及胸部X線平片。

B組：瘤內(nèi)注射前先做青霉素G鈉皮試，皮試陰性方可進行。將A群鏈球菌制劑(商品名：沙培林，山東魯抗醫(yī)藥集團，批準文號：國藥準字S19980003)1 KE溶于0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20056626)10 mL，配成1 KE·(10 mL)-1備用。按A群鏈球菌制劑(初次用藥劑量不超過2 KE，再次注射時每次不超過3 KE)+2%鹽酸利多卡因2 mL+地塞米松5 mg混合，注射方法同A組。術后每個月復查1次，對于療效欠佳者多次注射。所用藥物劑量主要根據(jù)瘤體大小及類型決定，患兒年齡及體質(zhì)量不是影響藥物劑量的主要指標。每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝功能。一個療程4個月。

項目例數(shù)男女例未手術術后復發(fā)例單處多處例頭面頸四肢軀干例治療前瘤體體積/cm3年齡/個月體質(zhì)量/kgA組9654427917897613512.5±5.76.2±1.48.2±2.9B組8739486522798454213.2±6.06.3±2.17.9±3.1

1.3觀察指標 瘤內(nèi)注射藥物后觀察項目：藥物瘤內(nèi)注射停止后隨訪2年。LM瘤內(nèi)注射后效果判定，參考ZULFIOAR等[4]制定的4級判斷標準。①治愈：腫瘤完全消失或僅殘留小的硬結(jié)；②顯效：瘤體縮小>50%，美容上獲得相當程度改善；③微效：瘤體縮小，但<50%；④無效：瘤體無縮小。符合①～③項為有效。國外常根據(jù)瘤體縮減大小[5]分級來評價療效，Ⅰ級：差，瘤體縮小 0～25%；Ⅱ級：中，瘤體縮小>25%～50%；Ⅲ級：好，瘤體縮小>50%～75%；Ⅳ級：優(yōu)，瘤體縮小 >75%～100%。不良反應：常見藥物不良反應(ADR)有皮膚過敏，發(fā)熱，胃腸道反應(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉)，肺纖維化，肝功能損傷，局部皮膚壞死。因不良反應而停止治療計為微效。

1.4統(tǒng)計學方法 所有納入研究對象的病歷資料采用雙人雙輸法逐一盲法下登記錄入數(shù)據(jù)庫。采用SPSS 19.0版統(tǒng)計分析軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗、Fisher確切概率法等。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組有效率、治愈率、不良反應、不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A群鏈球菌制劑和平陽霉素療效相當，結(jié)果見表2。分析兩組各亞型(巨囊型、微囊型和混合型)有效率，結(jié)果見表3。巨囊型和混合型LM，兩種方案效果相當，但A群鏈球菌制劑對微囊型LM療效更明顯。

3 討論

LM舊稱“淋巴管瘤”，是一種常見先天性脈管畸形。根據(jù)囊腔大小，LM可分為巨囊型、微囊型、混合型[6-8]。巨囊型LM是由一個或多個體積≥2 cm3的LM囊腔構(gòu)成(即往稱囊腫型或囊性水瘤)，微囊型則由多個體積<2 cm3囊腔構(gòu)成(即往稱毛細管型和海綿型)，二者兼有即為混合型。LM發(fā)病率為1/4000 ～1/2000，尚未發(fā)現(xiàn)在性別和種族方面有差異，多在2歲前發(fā)病[9]。既往臨床上多采用手術治療LM，近年來瘤內(nèi)注射療法符合患兒家屬期望，受到較多青睞，其優(yōu)點如下[10]：創(chuàng)傷小，不易損傷重要神經(jīng)、血管、腺體、肌肉等組織結(jié)構(gòu)；效果良好、治愈率高、不易復發(fā)；操作簡便、安全；外形恢復良好，無明顯瘢痕；可以免除手術造成的器官破壞和遺留瘢痕；同時也可避免核素及激光治療后引起皮膚“白化”或色素沉著。其中較為常用的藥物有平陽霉素和A群鏈球菌制劑。

平陽霉素即博來霉素A5，是博來霉素類抗腫瘤抗生素，是一種新型抗腫瘤藥，通過抑制細胞脫氧核糖核酸(DNA) 的合成和切斷DNA鏈，抑制內(nèi)皮細胞、間質(zhì)增生，進而抑制內(nèi)皮細胞分泌，使其產(chǎn)生非特異性炎癥反應，誘導組織修復，使基底細胞明顯增生，并且平陽霉素對淋巴管瘤內(nèi)皮細胞有硬化作用，從而達到治療目的。平陽霉素注射后可有過敏、發(fā)熱、胃腸道反應，然而對機體免疫功能影響小、對造血功能亦無明顯損害。其注射過淺時會導致表皮水泡、壞死，繼發(fā)感染，留下瘢痕，多次注射且劑量過大，易致肺纖維化[10]。

OGITA等[11]將A群鏈球菌制劑用于臨床治療淋巴管瘤，高解春等也報道A群鏈球菌制劑治療脈管畸形[12]，之后相關報道不斷增多。A群鏈球菌制劑是 一種低壓冷凍干燥的生物制劑，是一種非特異性免疫增強劑，由經(jīng)青霉素 G 處理過的溶血性鏈球菌組成。通過刺激脈管內(nèi)皮細胞而產(chǎn)生無菌炎性反應，出現(xiàn)巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥細胞浸潤到囊腔內(nèi)，并產(chǎn)生大量白細胞介素-6和腫瘤壞死因子(TNF)，TNF能使囊腔內(nèi)皮細胞通透性增加，致淋巴回流加快。這些細胞和遞質(zhì)能直接作用于內(nèi)皮細胞而引起囊腔縮小和淋巴管瘤退化，促進纖維組織增生，進而使淋巴管、血管閉塞，從而促使囊性瘤體縮小，甚至完全消失。臨床上A群鏈球菌制劑易受青霉素過敏限制，偶有胃腸道反應，但可以反復多次注射[13]。

表2 兩組療效比較

表3 兩組不同類型LM療效比較

本研究結(jié)果顯示，瘤內(nèi)注射治療LM，A群鏈球菌制劑和平陽霉素療效相當，A群鏈球菌制劑在注射治療微囊型LM有效率優(yōu)于平陽霉素。本研究采用回顧性對照研究，記錄瘤體大小的數(shù)據(jù)不全、不標準，由于其方法學質(zhì)量不高，各研究納入病例數(shù)有限，故上述結(jié)果有待設計更加嚴謹?shù)拇髽颖?、前瞻性、隨機對照試驗進一步驗證，以增加證據(jù)的論證強度。同時建議臨床分析LM類型，大小(注射前、反復注射前、隨訪不同時間段彩超測量瘤體)，部位與療效的關系。