錢春艷，游一中

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥事科，常州 213003)

據(jù)2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global Initiative for chronic obstructive pulmonary disease，GOLD)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆?；驓怏w導(dǎo)致的氣道和(或)肺泡異常引起。自2001年第一部GOLD指南問世以來，已發(fā)表了9部GOLD，2017GOLD被稱為第四次重大修訂，其意義重大。吸入藥物是COPD患者的首選治療方案。有文獻(xiàn)顯示[1]，COPD患者出院后只有23%患者堅(jiān)持正確使用干粉吸入劑(dry powder inhaler，DPI)，而吸入藥物治療方法的掌握與否與患者藥物治療效果息息相關(guān)。藥物治療管理能保證患者正確并有效使用吸入藥物。筆者在本文結(jié)合2017GOLD綜述如何開展患者吸入藥物治療管理。

1 對(duì)COPD患者的治療進(jìn)行綜合評(píng)估，判斷給藥方案是否合適

肺功能仍為COPD患者診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需滿足一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%。2017GOLD對(duì)綜合評(píng)估做了重大修訂，將GOLD分級(jí)(表1)從分組(表2)中單獨(dú)列出，使分級(jí)不再依賴者肺功能，從而使醫(yī)生能較快根據(jù)患者癥狀與急性加重評(píng)估得出患者分級(jí)情況，進(jìn)而決定穩(wěn)定期治療方案[2]。治療方案均首選吸入支氣管擴(kuò)張藥。自B組患者起，首選治療方案均為長效支氣管擴(kuò)張藥，其中長效M受體阻斷藥(long-acting M-receptor antagonist，LAMA)優(yōu)于長效β2受體激動(dòng)藥(long-acting beta2agonists，LABA)。開始初始治療后，視患者病情決定是否需要升級(jí)或降級(jí)治療。而患者急性發(fā)作期則首選短效的支氣管擴(kuò)張藥，其中短效β2受體激動(dòng)藥(short-acting beta agonists，SABA)優(yōu)于短效M受體激動(dòng)藥(short-acting M-receptor antagonist，SAMA)。

表1 COPD患者GOLD分級(jí)

2 吸入藥物的有效性及安全性評(píng)價(jià)

COPD治療涉及的主要吸入藥物包括支氣管擴(kuò)張藥與吸入型糖皮質(zhì)激素。其中支氣管擴(kuò)張藥包括M受體阻斷藥與β2受體激動(dòng)劑兩大類，針對(duì)吸入藥物的有效性及安全性評(píng)價(jià)主要圍繞這幾大類藥物展開。

2.1M受體阻斷藥 常用的M受體阻斷藥包括LAMA與SAMA兩大類。LAMA代表藥物有噻托溴銨、格隆溴銨等，SAMA代表藥物有異丙托溴銨等。由于吸入M受體阻斷藥吸收較差，全身抗膽堿能不良反應(yīng)少[3]。在2017GOLD中，M受體阻斷藥地位大大提高，穩(wěn)定期治療首選M受體阻斷藥，自B組起初始治療可考慮由LABA單獨(dú)治療開始。在常規(guī)應(yīng)用M受體阻斷藥進(jìn)行COPD治療時(shí)，應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)，如口干，可以適當(dāng)飲水或口含水慢慢吞咽以減輕不適感；提醒患者霧化吸入時(shí)要漱口，并清洗面部，盡量避免霧滴進(jìn)入眼內(nèi)；應(yīng)注意觀察罕見不良反應(yīng)，如有金屬異味、前列腺癥狀等，尤其注意觀察是否有心血管事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 COPD患者穩(wěn)定期分組

mMRC評(píng)分為改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)評(píng)分，CAT為COPD評(píng)估測(cè)試

mMRC：modified medical research council grade，CAT：assessment test of COPD

2.2β2受體激動(dòng)劑 常用的β2受體激動(dòng)劑包括LABA和SABA兩大類。LABA 代表藥物有福莫特羅、沙美特羅、茚達(dá)特羅等；SABA代表藥物有沙丁胺醇、特布他林等。對(duì)于敏感患者，該類藥物刺激β2受體，導(dǎo)致靜息時(shí)竇性心動(dòng)過速，并有潛在促心律失常作用。還會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重軀體震顫。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重震顫或明顯心律失常，應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療。另外，該類藥物會(huì)誘發(fā)低鉀血癥，尤其是慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用噻嗪類利尿藥時(shí)；并且在靜息狀態(tài)下氧耗量可能增加，需要在治療期間隨訪患者電解質(zhì)水平，并定期監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治觯缬忻黠@低鉀血癥或低氧癥狀，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。

2.3吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS) 有高質(zhì)量證據(jù)顯示，使用ICS會(huì)導(dǎo)致口腔念珠菌病、聲音嘶啞、皮膚痤瘡和肺炎發(fā)生率增加[4]。即使是小劑量吸入糠酸氟替卡松也存在很多風(fēng)險(xiǎn)[5]。故在2017GOLD中，將ICS的使用弱化了，在吸入糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)聲音嘶啞，進(jìn)而出現(xiàn)口腔念珠菌病癥狀，以及皮膚痤瘡和肺炎癥狀，其中使用ICS導(dǎo)致肺炎的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、年齡≥ 55 歲、既往有急性加重或肺炎病史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg·(m2)-1，癥狀評(píng)分高危組以及重度氣流阻塞[6]。存在以上高危因素的患者尤其要密切監(jiān)測(cè)是否有肺炎發(fā)生。ICS治療與骨密度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性結(jié)果在多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究中結(jié)果不一致，可能由于研究設(shè)計(jì)的不同等因素造成[7-8]。又有研究提示，ICS治療可能與糖尿病控制不佳、白內(nèi)障和分支桿菌感染包括結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)增加可能有關(guān)[9-10]，需要進(jìn)行進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)研究方能明確。

2.4聯(lián)合用藥

2.4.1支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)合用藥 就療效而言，聯(lián)合使用不同作用機(jī)制和不同作用時(shí)間的支氣管擴(kuò)張藥，與增加單一支氣管擴(kuò)張藥劑量相比，可以增加支氣管擴(kuò)張的程度，并降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。低劑量、一天兩次LABA/LAMA 方案可以明顯改善COPD患者癥狀和健康狀況[11]。有研究顯示，在有急性加重史的患者使用長效支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)合治療比單用可更有效地預(yù)防急性加重[12]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，有急性加重史的患者使用LABA/LAMA 比ICS/LABA 可更大程度降低急性加重[13]。

2.4.2ICS與長效支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)用 從有效性出發(fā)，對(duì)于中度到極重度的COPD患者以及反復(fù)急性加重史的患者，ICS與長效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療，在改善肺功能、健康狀態(tài)和減少急性加重方面比單藥更有效。很多研究發(fā)現(xiàn)，在過去一年至少有一次急性加重史的患者中，LABA/ICS 固定劑量聯(lián)合使用比LABA 單獨(dú)使用對(duì)降低急性加重頻率效果更好[14]。

2.4.3LAMA+LABA+ICS吸入治療 升級(jí)治療吸入LABA、LAMA 和ICS(三聯(lián)治療)可能有多種選擇藥物的方法，它在一定條件下可以提高重癥COPD患者肺功能和改善預(yù)后[15]。但也有研究顯示，在LABA 和LAMA 聯(lián)合基礎(chǔ)上增加ICS對(duì)急性加重并未產(chǎn)生有意義的影響[16]?？傊?，需要更多證據(jù)證實(shí)LABA/LAMA/ICS 三聯(lián)吸入治療優(yōu)于LABA/LAMA兩聯(lián)治療。

3 吸入藥物的用藥依從性管理

3.1做好宣教工作，保證長期用藥 COPD屬于慢病，需要主動(dòng)向患者宣教，告知COPD相關(guān)疾病知識(shí)，使其接受長期治療觀念。2017 GOLD提倡對(duì)患者進(jìn)行肺康復(fù)治療，包括吸煙狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)、自我管理能力、健康素養(yǎng)、心理健康狀態(tài)、社會(huì)環(huán)境、并發(fā)癥、運(yùn)動(dòng)能力和局限性等多方面的評(píng)估以及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、教育、自我管理干預(yù)等在內(nèi)的全面干預(yù)[1]。肺康復(fù)不再局限于COPD自我管理的范疇，大大拓寬用藥依從性管理范圍，要求對(duì)患者進(jìn)行吸入給藥教育的同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練規(guī)劃，教會(huì)患者進(jìn)行自我管理，了解哪些因素會(huì)對(duì)COPD預(yù)后有影響，如保持心理健康，營養(yǎng)狀態(tài)良好等。建立整體監(jiān)護(hù)計(jì)劃并做計(jì)劃詳表，有利于建立長期用藥的依從性。

3.2個(gè)體化選用吸入裝置，增加用藥依從性 目前我國常用的吸入裝置包括霧化器、定量吸入裝置、干粉吸入裝置、軟霧吸入裝置等[17]。吸入裝置的選擇要因人而異，需要依據(jù)可及性、經(jīng)濟(jì)性、患者能力和偏好等來確定，其中患者能力和偏好尤為重要。另外，由于需要長期用藥，吸入裝置應(yīng)普及，患者易獲得，且在患者經(jīng)濟(jì)能力范圍之內(nèi)。

3.3進(jìn)行吸入藥物裝置的使用指導(dǎo) 研究發(fā)現(xiàn)，吸入裝置使用不當(dāng)與COPD癥狀控制不佳之間存在明顯相關(guān)性。哮喘和COPD患者吸入方法使用不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、使用多種裝置、既往缺乏吸入方法教育[18]。吸入裝置使用中主要問題有吸入流速不夠、吸入持續(xù)時(shí)間不足、協(xié)調(diào)性不好、劑量準(zhǔn)備不準(zhǔn)確、吸氣前無呼氣動(dòng)作或不到位和劑量吸入后屏氣沒有或不到位[19]。醫(yī)師開具吸入藥物時(shí)，有必要提供說明并演示正確吸入方法。確保吸入方法恰當(dāng)，應(yīng)對(duì)患者建立隨訪制度，對(duì)患者出院后應(yīng)定期隨訪，每次隨訪重新檢查與評(píng)估患者是否能繼續(xù)正確使用吸入裝置，并且再次指導(dǎo)演示使用方法[20-21]。

總之，在進(jìn)行吸入藥物的藥物治療管理時(shí)，需要關(guān)注治療有效性、安全性以及依從性管理，建立整體監(jiān)護(hù)計(jì)劃，以使COPD患者獲益最大化。