李 星,陳文軍,曾 嶸,胡風(fēng)云

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,太原 030012;*通訊作者,E-mail:fengyun71@163.com)

遺傳性痙攣性截癱(HSP或SPG)是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,臨床多表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢無(wú)力及痙攣性截癱[1]。隨著病程的進(jìn)展最終喪失勞動(dòng)能力,目前尚無(wú)有效的方法預(yù)防或延緩該種疾病的發(fā)生及進(jìn)展。該病發(fā)病率低,基因檢測(cè)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。我們報(bào)道1例單純型遺傳性痙攣性截癱病例。

1 病例資料

患者,男性,44歲,緩慢起病,因“步態(tài)異常30余年,進(jìn)行性行走困難伴雙下肢麻木6年”于2017年4月收入山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊邚膶W(xué)齡期開(kāi)始出現(xiàn)步態(tài)異常,行走緩慢,從不參與跑步等活動(dòng);2011年因用力不當(dāng)數(shù)天后出現(xiàn)雙下肢行走困難加重,邁步困難,緊張時(shí)加重,同時(shí)出現(xiàn)雙腳踝部麻木;2014年出現(xiàn)右大腿外側(cè)麻木,坐位時(shí)雙下肢麻木無(wú)力癥狀加重,伴腰部酸困感。既往史:2-3歲有麻疹病史,20余年前有銀屑病病史,已痊愈。家族史:父親50歲時(shí)已邁步困難,癥狀進(jìn)行性加重,拖曳步態(tài);有一姐姐于2016年10月突發(fā)邁步困難(48歲),此后情緒激動(dòng)時(shí)出現(xiàn)癥狀。

體格檢查:生命體征平穩(wěn),心肺腹查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng):神志清楚、言語(yǔ)流利,反應(yīng)靈敏,對(duì)答準(zhǔn)確,反應(yīng)力、定向力、記憶力可,四肢肌力5級(jí),雙上肢肌張力適中,雙下肢肌張力略高,痙攣步態(tài),雙上肢腱反射正常,雙下肢腱反射亢進(jìn),雙側(cè)踝陣攣,雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性,腹壁發(fā)射消失。

輔助檢查:血、尿、便常規(guī)、生化檢查、凝血功能、糖化血紅蛋白、抗核抗體正常,同型半胱氨酸升高32.31 μmol/L(參考值0-15 μmol/L)。顱腦核磁及腦動(dòng)脈成像未見(jiàn)明顯異常;頸椎核磁示輕度退行性改變,頸4、5椎間盤(pán)膨出;胸椎核磁未見(jiàn)明顯異常;腰椎核磁示輕度退行性改變,腰5、骶1椎間盤(pán)輕度膨出。肌電圖+F波示:左上肢未見(jiàn)神經(jīng)源性及肌源性損害,右下肢腓總神經(jīng)損害;雙下肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位未見(jiàn)異常。

完善遺傳性痙攣截癱相關(guān)基因檢測(cè)[二代測(cè)序技術(shù)(NGS)+多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)],檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性(見(jiàn)表1),依據(jù)ACMG的相關(guān)條款解釋該基因變異,同時(shí)還結(jié)合了患者的臨床特點(diǎn)、家族史進(jìn)行分析,符合臨床提示的致病性基因突變。

表1遺傳性痙攣截癱患者基因檢測(cè)結(jié)果

基因(參考序列)外顯子號(hào)cDNA水平蛋白水平狀態(tài)致病性SPAST(NM-014946.3)Exon9c.1215-1219delp.(Asn405fs)雜合致病

結(jié)果解釋:①檢測(cè)到受檢者攜帶SPAST基因一個(gè)雜合致病突變。②SPAST基因如發(fā)生致病突變可引起遺傳性痙攣截癱4型,呈常染色體顯性的方式遺傳。通常由遺傳因素引起,新發(fā)突變的概率尚不清楚。致病突變的攜帶者每次生育子女均有50%的可能為患者?；颊吒改傅钠渌H屬亦具有攜帶相同致病突變的風(fēng)險(xiǎn)。

所檢測(cè)到的基因變異的解釋:為常染色體顯性遺傳,該突變?yōu)橐拼a突變(預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第405位氨基酸Asn開(kāi)始發(fā)生移碼,并導(dǎo)致翻譯提前終止)。該突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能。綜合考慮,認(rèn)為該突變?yōu)橹虏⊥蛔儭?/p>

2 討論

本例患者中年男性,學(xué)齡期起病,臨床主要表現(xiàn)為雙下肢進(jìn)行性痙攣性截癱,基因檢測(cè)為常染色體顯性遺傳,攜帶SPAST基因第9號(hào)外顯子的1215-1219的堿基缺失,為移碼突變,會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第405位氨基酸Asn開(kāi)始發(fā)生移碼,并導(dǎo)致翻譯提前終止,診斷為單純型遺傳性痙攣性截癱4型。肌電圖檢查示右下肢腓總神經(jīng)損害,結(jié)合患者病史中因用力不當(dāng)數(shù)天后出現(xiàn)雙下肢行走困難加重,化驗(yàn)同型半胱氨酸高,考慮合并周?chē)窠?jīng)損傷。

HSP的流行病學(xué)研究得較少,在歐洲,每10萬(wàn)人的患病率估計(jì)為3-10例。發(fā)病年齡可以從兒童期至70歲,但是首發(fā)癥狀和體征大多發(fā)生在40歲之前[1]。此病的特點(diǎn)是起病癥狀較輕但逐漸進(jìn)展的雙下肢痙攣、步態(tài)不穩(wěn),神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷可以從下肢輕度僵硬到需要輪椅幫助的程度,后期會(huì)嚴(yán)重影響生活。所以患者懷疑有平衡障礙的病史時(shí),必須進(jìn)行徹底的臨床檢查以確認(rèn)是否存在平衡障礙并確定發(fā)病機(jī)制。

HSP具有遺傳異質(zhì)性,其遺傳學(xué)是復(fù)雜的,報(bào)道的已經(jīng)超過(guò)70種基因型[2]。根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳(AD),常染色體隱性遺傳(AR)和X連鎖隱性遺傳(XR),其中以AD最常見(jiàn),約占70%[3]。SPAST基因突變是最常見(jiàn)的類(lèi)型,大約占單純型常染色體遺傳HSP的40%-45%,且臨床研究最詳細(xì)[4]。國(guó)內(nèi)報(bào)道SPG4在我國(guó)AD-HSP家系中的突變率為18.2%和20.8%[5,6],并推測(cè)8號(hào)外顯子是中國(guó)人Spastin基因[7]。

目前對(duì)于HSP的患者來(lái)說(shuō)不能完全預(yù)防和治愈,只能對(duì)癥治療。近期,長(zhǎng)期鞘內(nèi)注射巴氯芬[8]和機(jī)器人步態(tài)訓(xùn)練[9]能有效地改善單純型HSP患者的平衡和行走能力。此外,還可考慮選擇性外周神經(jīng)切斷術(shù)或其他外科手術(shù),如軟組織局部外科干預(yù)[1]等治療。最新研究表明HSP早期出現(xiàn)步態(tài)異常的患者,在成年之前給予治療,患者的步態(tài)改變會(huì)有一個(gè)改善趨勢(shì),成年后再給予治療則改善呈下降的趨勢(shì)[10],因此對(duì)于在未成年發(fā)病的患者應(yīng)盡早給予干預(yù)治療。