孫文早 李紅玲 范麗娜 鄒 毅 黃 晶 秦前安 崔梅芳

2010年，全球成年糖尿病患者約為2.85億，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病患者將增加1倍以上，高達(dá)4.39億[1]。但國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新公布數(shù)據(jù)顯示在2017年全球糖尿病患者已達(dá)4.25億，估計(jì)到2045年糖尿病患者將達(dá)到6.29億。我國(guó)糖尿病發(fā)生率也急劇增加，目前成為僅次于心血管和腫瘤之后的第3大疾病[2]。2型糖尿病為一種胰島素抵抗、脂代謝、高血壓、高血糖和肥胖等聯(lián)合構(gòu)成的代謝紊亂綜合征，是一種自身免疫性和慢性炎癥所引起的血糖升高的慢性疾病，常伴其他并發(fā)癥存在[3]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，在我國(guó)DN的發(fā)生率每年呈遞增趨勢(shì)，也是糖尿病并發(fā)癥中致殘、致死的重要原因[4]。目前，2型糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，患者尿蛋白的檢測(cè)常作為臨床診斷糖尿病腎病的重要證據(jù)[5, 6]。由于DN呈進(jìn)行性發(fā)展，并且這種改變是不可逆的，所以對(duì)患者的預(yù)后和生命質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，并且治療難度較大，無(wú)特效藥物能改變這種變化。因此早期對(duì)DN進(jìn)行診斷，并進(jìn)行相應(yīng)治療，將對(duì)提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命具有重要意義。本研究通過(guò)探討2型糖尿病患者血清中Lp(a)及 hs-CRP 的含量及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)糖尿病腎病病情發(fā)展的相關(guān)性，旨在為DN患者的早期診斷、臨床轉(zhuǎn)歸、以及終末期發(fā)展方向提供新思路。

材料與方法

1.一般資料：選取2016年9月～2017年6月來(lái)筆者醫(yī)院住院就診治療的2型糖尿病患者120例，糖尿病的診斷根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。其中男性65例，女性55例，患者年齡45～70歲，病程2～21年。根據(jù)24h尿蛋白排泄率(UAER)將其分為兩組，其中單純糖尿病組73例，UAER<30mg/24h；糖尿病腎病組47例，UAER>30mg/24h。另選筆者醫(yī)院同期健康體檢者50例作為本研究的健康對(duì)照組，其中男性34例，女性16例，年齡35～81歲，均無(wú)器質(zhì)性病變，血糖、血脂、UAER 均在正常范圍，尿糖均為陰性。該實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)患者知情同意。

2.血清Lp(a)和 hs-CRP的檢測(cè)：所有研究對(duì)象均空腹8～12h，于次日清晨空腹抽靜脈血3ml，分離血清檢測(cè)血清Lp(a)及 hs-CRP，同時(shí)留取24h尿(晨起8:00時(shí)～次日8:00時(shí))。免疫比濁法測(cè)定UAER。 UAER計(jì)算公式：UAER=尿白蛋白(mg/ml)×24h 尿量(ml)。筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)各組Lp(a)、hs-CRP水平。脂蛋白a和hs-CRP試劑由北京利德曼公司提供，采用德國(guó)Roche公司COBAS6000全自動(dòng)生化分析儀分別檢測(cè)，使用與試劑配套的校準(zhǔn)品及質(zhì)控品。

結(jié) 果

1.一般臨床資料比較：各組性別、年齡、體重、身高等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 一般臨床資料比較

2.3組Lp (a)、hs-CRP及UAER的比較：與對(duì)照組比較，單純糖尿病組與糖尿病腎病組UAER增加，Lp (a)、hs-CRP水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)，隨著2型糖尿病發(fā)展，即隨著UAER逐步升高，與單純糖尿病組比較，糖尿病腎病組Lp (a)、hs-CRP均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 3組中Lp(a)、hs-CRP及UAER的比較

3.Lp (a)、hs-CRP與UAER相關(guān)性分析：多因素線性相關(guān)分析顯示，Lp (a)、hs-CRP與UAER均呈顯著正相關(guān)(r=0.387,P<0.05;r=0.782,P<0.01)， Lp(a)與 hs-CRP 變量間呈顯著正相關(guān)(r=0.793,P<0.05)。

討 論

研究表明，我國(guó)2 型糖尿病的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)，且其嚴(yán)重并發(fā)癥DN患者也逐年增多，糖尿病腎病患者死亡的主要原因?yàn)殚L(zhǎng)期的高血糖刺激導(dǎo)致腎臟嚴(yán)重受損，最終致腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[7]。DN患者臨床表現(xiàn)可以分為5期，即腎小球高濾過(guò)和腎臟肥大期、正常白蛋白尿期、早期糖尿病腎病期(持續(xù)微量白蛋白尿期)、臨床糖尿病腎病期和終末期腎衰竭期。由于DN病情進(jìn)展緩慢，起病較隱匿，糖尿病腎病早期僅表現(xiàn)為腎小球體積輕微增大，基膜輕微增厚，腎小球?yàn)V過(guò)率相對(duì)增加，但相關(guān)尿蛋白的監(jiān)測(cè)則完全在正常范圍內(nèi)，即便是糖尿病腎病Ⅲ期，其臨床表現(xiàn)也僅為微量蛋白尿，現(xiàn)有診斷方法很難發(fā)現(xiàn)，部分實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)特異性與敏感度仍處于探索階段，故急需尋求特異性與靈敏性較高的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，早期發(fā)現(xiàn)DN，早期進(jìn)行相關(guān)治療[8～10]。

2型糖尿病作為一種慢性炎性疾病，高血糖導(dǎo)致患者的血清Lp(a)含量增加，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腎動(dòng)脈硬化以及其他部位的動(dòng)脈硬化起著重要的作用。近年來(lái)隨著脂質(zhì)學(xué)說(shuō)和炎癥學(xué)說(shuō)概念的提出，Lp(a)和重要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白hs-CRP在糖尿病及DN的發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸引起人們的關(guān)注[11, 12]。因此本研究通過(guò)對(duì)正常健康對(duì)照者、糖尿病患者及DN患者血清中Lp(a)、hs-CRP與UAER的檢測(cè)，探究Lp (a)、hs-CRP與糖尿病患者及DN患者之間的關(guān)系，為DN患者的早期診斷提供重要的臨床依據(jù)。

研究顯示，Lp(a)常沉積于腎小球微血管中，經(jīng)氧化或糖基化修飾后，導(dǎo)致腎小球肥大及其他相應(yīng)的病變。當(dāng)Lp(a)升高，糖尿病微血管病變程度增加[13, 14]。糖尿病所導(dǎo)致的微血管病變中，Lp(a)升高能導(dǎo)致纖溶酶原的活性受到抑制[15]。本研究通過(guò)對(duì)3組檢測(cè)對(duì)象血清中Lp(a)及hs-CRP的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)單純糖尿病組與DN組UAER增加，Lp(a)、hs-CRP水平明顯增高，同時(shí)隨著2型糖尿病發(fā)展，即隨著UAER逐步增加，與單純糖尿病組比較，DN組Lp (a)、hs-CRP也顯著升高，這表明Lp(a)在糖尿病及DN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程具有重要作用，同時(shí)也顯示出Lp(a)在DN的早期診斷中的重要意義。

而作為慢性炎癥型疾病的2型糖尿病，由于糖尿病患者自身持續(xù)高血糖濃度，從而導(dǎo)致患者血流變的變化，繼發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)。同時(shí)由于患者早期脂質(zhì)等在腎臟的沉積，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管變性硬化，進(jìn)一步加重腎臟本身的缺血缺氧性改變，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致糖尿病患者處于高h(yuǎn)s-CRP狀態(tài)，導(dǎo)致DN的形成，這也是DN形成的一個(gè)重要原因[16]。因此，這種模式會(huì)形成一種遞增性的循環(huán)，導(dǎo)致血清Lp(a)、hs-CRP水平與腎臟的損害程度呈正相關(guān)。而本研究通過(guò)多因素線性相關(guān)分析也顯示， Lp(a)、hs-CRP與UAER均呈顯著正相關(guān)，Lp(a)與 hs-CRP 變量間呈顯著正相關(guān)。

綜上所述，通過(guò)當(dāng)前對(duì)2型糖尿病及其發(fā)展致DN過(guò)程致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)結(jié)合本研究，筆者提出2型糖尿病患者通過(guò)Lp(a)、hs-CRP的檢測(cè)能早期間接反映患者的腎臟損害程度，尤其當(dāng)兩者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，更能及時(shí)預(yù)警患者腎功能的減退與損傷，起到早發(fā)現(xiàn)、早治療的理想效果。