張倩，王春梅，孫曉東，師樹(shù)田，魏璐佳，李慶祥，聶紹平

心力衰竭是65歲以上人群住院治療的最常見(jiàn)原因，美國(guó)每年有100萬(wàn)人因心力衰竭入院治療，治療費(fèi)用高達(dá)230億美元[1-2]。這其中幾乎一半具有臨床心力衰竭癥狀的患者是左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）保留的心力衰竭（HFpEF）患者，這部分患者的預(yù)后與LVEF降低的心力衰竭（HFrEF）患者相似[3-4]。

HFpEF定義是LVEF≥50%，合并有左心室舒張功能障礙，收縮功能可以正常，以及合并有心力衰竭的癥狀和體征[5]。當(dāng)然最近有一些應(yīng)用超聲心動(dòng)圖和磁共振成像研究HFpEF結(jié)果表明即使LVEF≥50% 的心力衰竭患者也可以存在嚴(yán)重的收縮功能不全[6-7]。現(xiàn)階段我們并不完全清楚舒張功能障礙的病理生理機(jī)制，只知道其臨床特征是心臟重構(gòu)，心肌肥大和纖維化[8]。

目前絕大多數(shù)有效的內(nèi)科手段以及外科手術(shù)集中于治療HFrEF，比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，心臟移植[9]和左心室輔助裝置[10]，對(duì)于左心室舒張功能障礙的治療則顯得更無(wú)助。這也就是為什么近些年來(lái)HFrEF的發(fā)病率和死亡率有明顯降低，但這種情況并沒(méi)有發(fā)生在HFpEF患者中的原因[3，11]。為了加強(qiáng)對(duì)HFpEF患者管理以及對(duì)預(yù)后的判斷，我們需要尋找一個(gè)生物標(biāo)志物來(lái)幫助進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，循環(huán)心肌肌鈣蛋白（cTn）對(duì)心力衰竭患者的不良事件有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，如對(duì)于急性HFrEF患者預(yù)后有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[12-13]，以及對(duì)于穩(wěn)定的HFrEF和HFpEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后也有預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。而且cTn檢測(cè)技術(shù)成熟，結(jié)果穩(wěn)定，目前應(yīng)用在各個(gè)級(jí)別的醫(yī)院。本研究關(guān)注于應(yīng)用心肌肌鈣蛋白I（cTnI）對(duì)急性失代償性HFpEF患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)，爭(zhēng)取為臨床提供一個(gè)簡(jiǎn)便可行的分層依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入選2016年1月至2017年1月在我院急診住院的急性失代償性HFpEF患者326例。入選標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）患者具有心力衰竭的癥狀和體征；（2）超聲心動(dòng)圖提示LVEF≥50%；（3）B型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml和（或） N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml；（4）超聲心動(dòng)圖提示左心室肥厚，或左心房擴(kuò)大，或舒張功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者；（2）心肌損傷非繼發(fā)于心力衰竭患者，如嚴(yán)重的快速心律失常、藥物毒性和休克；（3）嚴(yán)重肝、腎功能不全患者，肌酐清除率＜30 ml/min的患者；（4）嚴(yán)重高血壓患者，收縮壓 ＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒張壓＞110 mmHg；（5）3個(gè)月內(nèi)由于HFpEF住過(guò)院的患者；（6）慢性阻塞性肺疾病患者；（7） 急性感染患者；（8）3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重外傷及（或）手術(shù)的患者；（9）腫瘤患者。

1.2 方法

入選患者入院即刻及入院24 h，檢測(cè)兩次cTnI水平。統(tǒng)計(jì)采用兩次中較高的一次cTnI值。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的測(cè)定法為ADVIA Centaur測(cè)定法[15]，表面健康人群的99百分位數(shù)為0.04 ng/ml，方差系數(shù)為10%。根據(jù)cTnI水平分為cTnI升高（≥0.04 ng/ml）組 185 例和 cTnI正常（＜0.04 ng/ml）組 141 例。

LVEF測(cè)量采用二維超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估。舒張功能不全定義為舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣龋‥）/舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)速度（e’）≥ 13，和室間隔e’速度＜9 cm/s，或者側(cè)壁e’速度＜9 cm/s。或者是左心房容量指數(shù)≥34 ml/m2[16-17]。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者的年齡、性別、體重指數(shù)、LVEF、腎功能、血脂、BNP和cTnI水平。記錄合并癥情況，用藥情況，此次住院時(shí)長(zhǎng)，30天和180天內(nèi)的生存情況，以及180天內(nèi)由于心臟原因的再住院情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或者是中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用t檢驗(yàn)或者是方差分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（率）表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox回歸模型分析判斷預(yù)測(cè)因子，以危險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）表示。應(yīng)用Kaplan-Meyer 生存曲線進(jìn)行生存分析。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線用于判斷cTnI預(yù)測(cè)180天死亡率的敏感度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較（表1）

共185例（56.7%）HFpEF患者cTnI升高。cTnI升高組男性比例，合并吸煙史比例，血肌酐水平，cTnI水平，BNP水平，本次住院時(shí)長(zhǎng)，30天和180天的全因死亡率均明顯高于cTnI 正常組（P均＜0.05）；LVEF低于cTnI 正常組（P＜0.05）。雖然cTnI升高組在180天內(nèi)的心臟原因再住院率，合并心房顫動(dòng)病史和腦血管病史比例有增高趨勢(shì)，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線資料比較（±s）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；BNP：B型利鈉肽；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa

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2.3 兩組患者的生存曲線（圖1）

與cTnI 正常組比，cTnI 升高組的30天死亡率和180天死亡率有明顯增加（P＜0.05）。兩組患者180天的Kaplan-Meyer生存曲線顯示了兩組的生存差異（P均＜0.05）。

2.4 cTnI和BNP的相關(guān)性

Pearson檢驗(yàn)cTnI和BNP之間呈正相關(guān)（r=0.33，P=0.016）。Cox多因素回歸模型分析（表2）：cTnI升高（≥0.04 ng/ml）、BNP水平、年齡是預(yù)測(cè)急性失代償性HFpEF患者30天全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。cTnI升高、BNP水平、年齡、心房顫動(dòng)史是預(yù)測(cè)急性失代償性HFpEF患者180天全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

表2 Cox多因素回歸分析30天和180天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.5 cTnI預(yù)測(cè)急性失代償性HFpEF患者180天死亡率的ROC曲線（圖2）

圖2 cTnI預(yù)測(cè)HFpEF患者180天死亡率的ROC曲線

cTnI用來(lái)預(yù)測(cè)急性失代償性HFpEF180天死亡率的界值是0.10 ng/ml，其準(zhǔn)確性是63%（95%CI：58%～68%，P＜0.05），敏感度是76.2%，特異度是51.5%。

3 討論

本研究的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、心房顫動(dòng)史是預(yù)測(cè)急性失代償性HFpEF患者180天全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與之前的很多研究是一致的[3，11，18]。HFpEF女性占比更高的原因可能和女性的左心室更容易發(fā)生僵硬、肥大和舒張功能減低有關(guān)，這也是HFpEF病理生理改變的特點(diǎn)[8，19]。

之前的很多研究結(jié)果并不一致，HFpEF患者30天和180天的全因死亡率存在波動(dòng)。這可能基于研究設(shè)計(jì)和入選患者標(biāo)準(zhǔn)的不同。如Bhatia等[3]研究了880例HFpEF患者發(fā)現(xiàn)30天和1年死亡率分別是5.3%和22.2%。也有報(bào)道認(rèn)為HFpEF的年死亡率在5%～8%要好于HFrEF[20]。而歐洲慢性心力衰竭調(diào)查（MISCHF）認(rèn)為HFpEF患者3個(gè)月到1年的死亡率從10%升到17%[21]?？紤]到由于排除了阻塞性肺疾病患者和嚴(yán)重腎功能不全患者，本研究的30天和180天全因死亡率和許多研究結(jié)果是一致的。

本研究結(jié)果表明，cTnI升高（≥ 0.04 ng/ml）是30天和180天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說(shuō)明對(duì)于急性失代償性HFpEF患者cTnI的測(cè)量在早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和短期預(yù)后上有一定價(jià)值。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，由于本研究的樣本例數(shù)有限，而本病的短期死亡率偏低，本研究對(duì)死亡預(yù)測(cè)的把握度仍需進(jìn)一步提高。

目前為止，心力衰竭患者cTn升高的機(jī)制并不明確，但根據(jù)推測(cè)可能是多種機(jī)制聯(lián)合作用的結(jié)果。包括心內(nèi)膜下心肌缺血導(dǎo)致心肌壞死，炎癥因子或者氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心肌死亡，心肌冬眠或者心肌凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞裂解[22-23]。另外，在心力衰竭患者中，也存在一些受損的心肌細(xì)胞，雖然這些細(xì)胞還存活，但細(xì)胞膜通透性明顯增加，導(dǎo)致胞漿滲漏，cTn升高[24-25]。最新研究認(rèn)為，那些沒(méi)有壞死的心肌細(xì)胞釋放整體cTn，是由于拉伸機(jī)制介導(dǎo)的一種整合效應(yīng)[26]。也有研究認(rèn)為，心力衰竭時(shí)細(xì)胞改變了鈣處理過(guò)程，使得細(xì)胞內(nèi)鈣超載，活化了細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解酶，使cTn片段釋放到血液中[27]。以上過(guò)程的共同特點(diǎn)是cTn的裂解、釋放，將加速心功能的惡化和心力衰竭的進(jìn)展。近來(lái)，歐洲的一項(xiàng)大型觀察性研究顯示低水平的循環(huán)cTn和心力衰竭患者的遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)[28]。ADHERE研究也認(rèn)為，急性心力衰竭患者包括HFpEF和HFrEF，入院cTnI水平升高，預(yù)示著住院死亡率的增加（8.0% vs 2.7%，P＜0.001）[12]，這種聯(lián)系獨(dú)立于入院生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和人口學(xué)其他特征。

目前一些觀點(diǎn)認(rèn)為，cTnI對(duì)不同病因?qū)е碌募毙孕牧λソ哂兄煌念A(yù)測(cè)價(jià)值。本研究cTnI升高組和cTnI正常組缺血性心力衰竭所占比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADHERE研究中[12]，缺血性心力衰竭在cTn陽(yáng)性組占比53%，在cTn陰性組占比52%（P＞0.05）。在cTn陽(yáng)性組，缺血性心力衰竭患者的死亡率為8.4%，無(wú)缺血性心力衰竭患者的死亡率為7.4%；在cTn陰性組有無(wú)缺血性心力衰竭患者死亡率分別為2.8%和2.6%（P＞0.05）。至少缺血性心力衰竭這種病因在大規(guī)模臨床研究中證實(shí)對(duì)cTn是否陽(yáng)性，對(duì)預(yù)測(cè)急性心力衰竭的預(yù)后無(wú)明顯的判斷價(jià)值。小規(guī)模的EFFECT 研究[29]，研究了2 025例急性心力衰竭患者（包括ACS患者），在不同病因的亞組分析中，cTn對(duì)不同病因?qū)е滦牧λソ呋颊叩念A(yù)后的判斷價(jià)值沒(méi)有差異。

本研究結(jié)果顯示cTnI和BNP之間存在著正相關(guān)。BNP水平也是30天和180天死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。心力衰竭時(shí)左心室壁應(yīng)力增加，心肌細(xì)胞伸展，導(dǎo)致心肌細(xì)胞分泌大量的BNP。BNP水平與左心室舒張末壓有很好的相關(guān)性。雖然有研究認(rèn)為在急性失代償性心力衰竭時(shí)HFpEF患者的BNP水平要低于HFrEF患者，但多數(shù)研究認(rèn)為在兩種心力衰竭中，血清BNP水平對(duì)預(yù)后均有預(yù)測(cè)價(jià)值。觀察了18 000例患者的急性失代償性心力衰竭研究（ADHERE），發(fā)現(xiàn)BNP是HFpEF院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。Kang等[31]觀察了1 670例心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP對(duì)1年的全因死亡和再住院率均有預(yù)測(cè)價(jià)值，不管是HFrEF還是HFpEF患者[32-33]。

目前對(duì)于HFpEF的治療仍然沒(méi)有很多辦法，評(píng)估新型抗心力衰竭藥物如沙庫(kù)巴曲/纈沙坦對(duì)比纈沙坦對(duì)HPrEF死亡率及再住院率影響的Paragon試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中。除利尿劑顯示獲益外，在HFrEF患者中應(yīng)用普遍的β受體阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均未顯示對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有益[34]。這與本研究結(jié)果相仿，本研究結(jié)果顯示治療藥物對(duì)30天及180天死亡率無(wú)影響。

本研究已經(jīng)證實(shí)cTnI升高是HFpEF患者30天和180天預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這為急性失代償HFpEF患者的危險(xiǎn)分層提供了依據(jù)。本研究仍然存在一些局限性，如患者例數(shù)較少；超聲心動(dòng)圖醫(yī)師對(duì)于舒張功能障礙測(cè)量的準(zhǔn)確性需要進(jìn)一步提高，必要時(shí)可行右心導(dǎo)管檢查以明確一些潛在舒張功能障礙者；隨訪天數(shù)較少，對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷缺乏認(rèn)識(shí)。