郭 振 李文華 鄭 迪 張 權(quán)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成完全或不完全阻塞冠狀動(dòng)脈引發(fā)的心血管事件，其發(fā)病急、病情重、預(yù)后不佳，給國家、個(gè)人帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。但有些最終確診為ACS的患者無明顯傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，尤其是在年輕ACS患者。因此，尋找心血管疾病新的危險(xiǎn)因素，提高對冠心病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，制訂新的防治策略顯得尤為重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥(HHCY)已成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。HHCY能引起血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而造成動(dòng)脈粥樣硬化。超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)是一種急性期反應(yīng)蛋白，是炎癥的一種敏感標(biāo)志物，是冠心病的獨(dú)立預(yù)測因子[3]。心肌缺血是冠心病患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀的最基本原因，而導(dǎo)致冠心病嚴(yán)重性最更本的原因是冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度。SYNTAX評分系統(tǒng)是基于冠脈病變程度評分及分級系統(tǒng)發(fā)展而來的，可以較全面的對冠脈病變進(jìn)行定量的評估冠脈病變程度及血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。將HCY、hsCRP及SYNTAX評分三者聯(lián)合評估對ACS 患者近期預(yù)后的評價(jià)是否更全面、準(zhǔn)確，目前尚未見相關(guān)的報(bào)道。本研究旨在探索聯(lián)合HCY、hsCRP及SYNTAX評分對ACS患者近期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

對象與方法

1.研究對象：選擇2016年12月～2017年12月期間就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)三科的ACS患者168例，均行冠狀動(dòng)脈造影檢查明確冠脈病變并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI術(shù))。根據(jù)患者血HCY水平分為高HCY組(血HCY>15μmol/L，A組)和正常HCY組(0<血HCY≤15μmol/L，B組)。A組84例，其中男性49例，女性35例，患者平均年齡63.3±11.4歲；B組84例，其中男性52例，女性32例，患者平均年齡63.0±10.7歲。經(jīng)冠脈造影(CAG)證實(shí)的左前降至、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈中至少有1支血管直徑狹窄≥70%或左主干狹窄≥50%的患者行PCI 術(shù)(共168例)。以上患者均排除并發(fā)其他引起CRP升高的疾病如感染、外傷、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病等；既往心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)；近期服用維生素等影響同型半胱氨酸水平的食物及藥物者。所有研究對象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書并獲得筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2.資料采集：(1)收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓及糖尿病病史，是否有過心肌梗死病史及PCI 或CABG 術(shù)史，記錄患者入院時(shí)血壓、心率、是否出現(xiàn)心跳驟停、住院期間治療情況、左心室射血分?jǐn)?shù)等，電話隨訪至出院后3個(gè)月，并記錄發(fā)生MACE(包括全因死亡、心原性死亡、復(fù)發(fā)頑固性心絞痛、再梗死、嚴(yán)重心律失常、急性心力衰竭、需再次血運(yùn)重建等)的例數(shù)。(2)血漿HCY水平、hsCRP及其他一般指標(biāo)測定：所有入選患者均于入院后次日抽取空腹靜脈血標(biāo)本，測定HCY水平、hsCRP及肝腎功能、血糖、血脂，包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)等指標(biāo)，以上指標(biāo)均由筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科測定，其中HCY試劑盒由北京利德曼生化股份有限公司提供。

3.SYNTAX評分的計(jì)算:使用SYNTAX評分計(jì)算器由術(shù)者及2名以上相關(guān)的冠心病介入治療專家進(jìn)行SYNTAX評分；SYNTAX積分通過計(jì)算機(jī)程序計(jì)算得出。

結(jié) 果

1.A、B兩組的基本情況比較：A、B兩組患者的性別、吸煙史、高血壓病史、冠心病家族史、血脂、肌鈣蛋白I、不穩(wěn)定性心絞痛、STEMI、NSTEMI等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A、B兩組在hsCRP、血管病變支數(shù)(多支病變)、SYNTAX評分的比較，詳見表1。A、B兩組hsCRP、血管病變支數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即高HCY組ACS患者的血管病變支數(shù)多，冠脈狹窄程度嚴(yán)重。

表1 兩組hsCRP、血管病變支數(shù)(多支病變)、SYNTAX評分的比較

A組.高HCY組；B組.正常HCY組；hsCRP.超敏C反應(yīng)蛋白

2.HCY 水平和hsCRP與SYNTAX評分的相關(guān)分析：分別利用ACS 組患者HCY水平、hsCRP與SYNTAX 評分做雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示HCY水平與SYNTAX評分呈正相關(guān)(r=0.542，P<0.01)；hs-CRP與SYNTAX評分呈正相關(guān)(r=0.333，P<0.01)。

3.HCY水平和hsCRP及SYNTAX評分對ACS患者短期內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測：隨訪ACS 組168例患者出院3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE 情況，共有33例患者發(fā)生了MACE事件。HCY、hsCRP、SYNTAX評分預(yù)測ACS患者3個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生的ROC的曲線下面積分別為0.876(P<0.05，95%CI：0.818～0.933)；0.754(P<0.05，95%CI：0.658～0.851)；0.879(P<0.05，95%CI：0.800～0.958)，詳見圖1。

圖1 HCY、hsCRP、SYNTAX評分及三者“聯(lián)合”的ROC曲線

4.終點(diǎn)事件因素的比較：以隨訪期間是否發(fā)生了MACE 事件為標(biāo)準(zhǔn)，將168例ACS患者再次分為兩組，分別為事件組和非事件組，進(jìn)行終點(diǎn)事件因素的比較，兩組基線資料在冠脈病變數(shù)、糖尿病、LVEF等危險(xiǎn)因素之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其兩組在HCY水平、hsCRP、SYNTAX評分三方面比較，差異更為顯著(P分別為0.000、0.005、0.000)，而兩組在其他因素方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2、表3。

表2 是否發(fā)生終點(diǎn)事件的兩組間因素比較

MACE.主要不良心血管事件；HCY.同型半胱氨酸；hsCRP.超敏C反應(yīng)蛋白；LVEF.左心室射血分?jǐn)?shù)

5.將168例患者作為整體進(jìn)行Logistic回歸分析： HCY、hsCRP及SYNTAX評分是ACS患者出院3個(gè)月內(nèi)心臟MACE事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表4。根據(jù)Logistic回歸方程，建立HCY、hsCRP、SYNTAX評分聯(lián)合預(yù)測MACE的概率為logit(P)=-9.386+0.084hsCRP+0.191HCY+0.172SYNTAX評分，從而形成一個(gè)新的變量“聯(lián)合”。繪制三者“聯(lián)合”預(yù)測ACS患者3個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生的ROC曲線下面積0.947(P<0.05，95%CI：0.912～0.982)，詳見圖1。

表3 是否發(fā)生終點(diǎn)事件的兩組間一般資料比較

TG.甘油三酯；LDL-C.低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C.高密度脂蛋白膽固醇；TC.總膽固醇；ACEI.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB.血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

表4 ACS患者3個(gè)月內(nèi)終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

6.應(yīng)用Z檢驗(yàn)比較4種方法之間的差異：HCY、hsCRP與聯(lián)合預(yù)測因子比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SYNTAX評分與聯(lián)合預(yù)測因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

研究表明，高同型半胱氨酸血癥是冠心病新發(fā)現(xiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。本研究中發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平與ACS患者的冠脈病變程度有關(guān)，高同型半胱氨酸血癥患者冠脈SYNTAX評分高，即冠脈狹窄嚴(yán)重。且本研究中同型半胱氨酸水平與冠脈SYNTAX評分呈線性相關(guān)。國內(nèi)外已有諸多報(bào)道其致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙、血脂代謝異常、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)凝血功能和誘導(dǎo)血栓形成、促進(jìn)炎性因子表達(dá)等[5～8]。同型半胱氨酸基于以上機(jī)制可促進(jìn)血栓形成和冠狀動(dòng)脈發(fā)生不良病變，也為本研究提供了一定依據(jù)。本研究通過比較不同水平同型半胱氨酸組ACS患者的SYNTAX評分，在校正了其他影響因素后，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與冠脈SYNTAX評分呈正相關(guān)。鄢高亮等[9]發(fā)現(xiàn)，高HCY水平冠心病患者冠脈病變支數(shù)、狹窄程度更重，預(yù)后差，更易發(fā)生非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中。本研究顯示，在入選ACS患者院外隨訪3個(gè)月期間，心臟事件組HCY較非事件組升高。Logistic回歸研究顯示HCY是ACS患者院外3個(gè)月內(nèi)心臟事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCY每增加1個(gè)等級，近期終點(diǎn)事件發(fā)生的比數(shù)比例為1.210。統(tǒng)計(jì)分析ROC曲線下面積為0.876，參照診斷標(biāo)準(zhǔn)，更加充分說明檢測血清HCY對于ACS預(yù)后預(yù)測的具有較高臨床意義。

近年來，隨著心血管疾病的病因?qū)W以及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)參與了從白細(xì)胞黏附到斑塊破裂以及血栓形成的全部過程，因而成為ACS發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一，炎性標(biāo)志物越來越多地用來預(yù)測冠心病發(fā)生及預(yù)后。在眾多炎性標(biāo)志物中，hsCRP的穩(wěn)定性高、半衰期長且晝夜變異程度較小，對ACS患者的預(yù)后價(jià)值在一定程度上已被肯定。通過對168例ACS患者隨訪發(fā)現(xiàn)，事件組患者LVEF更低，而SYNTAX評分、hsCRP水平及肌鈣蛋白水平均明顯高于非事件組。表明事件組患者炎癥活躍，心肌損傷程度高，左心室功能損傷更嚴(yán)重。多因素Logistic回歸分析顯示，hsCRP每增加1個(gè)等級，近期終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為1.008,說明hsCRP是ACS患者近期MACE的獨(dú)立預(yù)測因子。這個(gè)結(jié)果與多個(gè)國內(nèi)外研究一致，即作為一種炎性標(biāo)志物，hsCRP的增高，不僅對健康人群的心血管事件具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，對ACS患者的短期及長期病死率、心血管不良事件發(fā)生率也有重要的預(yù)測價(jià)值[10]。hsCRP在一定程度上可以彌補(bǔ)SYNTAX評分失真情況下對預(yù)測的不足，作為SYNTAX評分的有益補(bǔ)充[11]。

SYNTAX評分綜合了現(xiàn)有多種冠狀動(dòng)脈評分系統(tǒng)，全面描述了冠狀動(dòng)脈病變解剖特點(diǎn),臨床適用性強(qiáng)，能夠預(yù)測不良心血管事件[12]，包括心源性死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建率等。Akgun等[13]研究結(jié)果表明，SYNTAX評分在STEMI人群中對再次血運(yùn)重建率的預(yù)測價(jià)值。Bettinger等[14]研究表明，SYNTAX評分>8的急性非ST段抬高型心肌梗死患者1年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生率明顯升高。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了SYNTAX評分在疑似冠心病患者中的適用性[15]。Ikeno等[16]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者中，SYNTAX評分越高，MACE發(fā)生率越高。

本研究中，事件組與非事件組SYNTAX評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Logistic回歸分析得出，SYNTAX評分每增加1個(gè)等級，近期終點(diǎn)事件發(fā)生的比例為1.188。本研究將HCY、hsCRP與SYNTAX評分3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合因子的ROC曲線下面積為0.947，提示聯(lián)合因子對ACS患者心血管事件發(fā)生的預(yù)測能力較單個(gè)指標(biāo)明顯提高。

綜上所述，HCY水平、hsCRP及SYNTAX評分與ACS 密切相關(guān)，臨床上若能將前三者聯(lián)合起來，更有利于早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑦M(jìn)行干預(yù)。本研究不足之處在于樣本量少，未對患者做遠(yuǎn)期隨訪，仍需開展多中心、大樣本的長期隨訪予以證實(shí)。