毛 蕾 王 博 劉團(tuán)結(jié) 沈 滔 徐玉萍

腦血管病發(fā)病急，其致死率、后遺癥發(fā)生率及致殘率均較高，因此患者入院后評(píng)估其預(yù)后是合理選擇治療方案、與家屬有效溝通的必要條件[1～3]。梗死部位以及嚴(yán)重程度是決定患者轉(zhuǎn)歸的重要因素，但對(duì)于梗死部位相近的患者而言，尚缺乏足夠的指標(biāo)對(duì)此類患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。血常規(guī)是臨床常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，近年有研究表明，血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例可用于腦梗死及心肌梗死患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，但各指標(biāo)在預(yù)測(cè)預(yù)后的敏感度和特異性上均存在一定的不足，需要挖掘更多的潛在指標(biāo)對(duì)此類患者的預(yù)后進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)以提高準(zhǔn)確率[4,5]。嗜酸性粒細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的重要組分，有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高與慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死的預(yù)后有關(guān)，且認(rèn)為此聯(lián)系與患者的發(fā)病時(shí)機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)[6,7]。但截至目前，僅有少數(shù)證據(jù)表明該類型細(xì)胞與腦梗死患者預(yù)后的潛在關(guān)系。為證明嗜酸性粒細(xì)胞與患者預(yù)后的潛在關(guān)系，本研究對(duì)腦梗死急期嗜酸性粒細(xì)胞水平與患者手術(shù)預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性研究，旨在探討其對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后可能的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床醫(yī)師判斷腦梗死預(yù)后提供更多的參考指標(biāo)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:隨機(jī)選擇2013年8月～2015年8月于筆者醫(yī)院收治的急性腦梗死患者362例作為研究對(duì)象。所有病例均符合中華神經(jīng)學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)梗死灶，發(fā)病24h內(nèi)被確診[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷性、醫(yī)源性腦梗死;②復(fù)發(fā)性腦梗死;③出血性腦梗死;④合并其他顱內(nèi)病變(如血腫、腫瘤等);⑤近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、創(chuàng)傷史、服用抗炎藥物或激素史;⑥合并嚴(yán)重感染、肝臟腎臟疾病、惡性腫瘤。所有研究對(duì)象家屬均獲知情同意，本研究獲筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.一般臨床資料的收集:患者入院后，根據(jù)其病情情況進(jìn)行對(duì)癥處理，并積極給予治療。詳細(xì)詢問(wèn)患者家屬，收集患者發(fā)病前一般臨床資料，包括是否存在高血壓、糖尿病等慢性疾病，同時(shí)了解患者發(fā)病前是否存在有吸煙、飲酒等不良嗜好。

3.相關(guān)診斷指標(biāo)的收集：外周靜脈血的采集以及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：患者突發(fā)腦梗死入院后3h內(nèi)采集患者外周靜脈血，采用全血細(xì)胞分析儀 XE-5000(日本Sysmex公司)計(jì)數(shù)血液中包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在內(nèi)的目的各類細(xì)胞的數(shù)目，計(jì)算中性粒與淋巴細(xì)胞的比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞百分比低于0.5%時(shí)定義為嗜酸性粒細(xì)胞減少。C反應(yīng)蛋白含量測(cè)定：采用血液學(xué)生化分析儀TBA-2000FR(日本Toshiba公司)分析血液中CRP含量。糖化血紅蛋白含量的測(cè)定：利用糖化血紅蛋白分析儀 HLC-723G8(日本Tosoh Bioscience公司)測(cè)定患者入院時(shí)血液中糖化血紅蛋白的含量。同時(shí)利用頭顱CT或MRI技術(shù)對(duì)患者腦梗死病灶及病情進(jìn)行評(píng)估，確定患者的病變部位及面積。以上指標(biāo)均由筆者醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員進(jìn)行檢測(cè)，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4.隨訪：對(duì)所有參與研究的362例患者進(jìn)行為期60天的隨訪，首次隨訪為腦梗死1個(gè)月后，之后1個(gè)月電話或門(mén)診復(fù)查隨訪1次。本研究將臨床終點(diǎn)事件定義為：①腦梗死后2個(gè)月內(nèi)由于疾病相關(guān)因素發(fā)生死亡(包括術(shù)中死亡、住院期間死亡)；②腦梗死后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的感染事件，感染事件定義為：術(shù)后發(fā)生高熱，體液樣品細(xì)菌培養(yǎng)呈現(xiàn)陽(yáng)性。隨訪將末次隨訪記錄作為結(jié)果，記錄患者發(fā)生不良預(yù)后的人數(shù)?；颊呔芙^訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因定義為失訪。

結(jié) 果

1.兩組患者的一般臨床資料比較:在262例患者中，有15例患者由于各種原因失訪，其余患者均通過(guò)不同方式記錄最終結(jié)果，預(yù)后不良者48例。結(jié)果如表1所示：預(yù)后良好組嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞(t=9.272，P=0.000)高于預(yù)后不良組(t=1.355，P=0.032)；而中性粒細(xì)胞、NLR、平均血糖水平、CRP含量及平均腦梗死面積均小于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。其他基線資料，如年齡、性別構(gòu)成等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.影響腦梗死患者早期預(yù)后的因素分析:由于本研究對(duì)象僅為血中免疫細(xì)胞和腦梗死預(yù)后的關(guān)系，且CRP及平均腦梗死面積在許多研究中已表明是影響腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)，因此COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型僅納入血免疫細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)，COX分析結(jié)果顯示，嗜酸性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增加及NLR增加均是影響腦梗死患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(HR=2.15，P=0.031；HR=1.91，P=0.022；HR=3.61，P=0.000)。詳見(jiàn)表2。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 急性腦梗死患者預(yù)后與危險(xiǎn)因素的COX多因素分析

3.血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)腦梗死預(yù)后的ROC曲線結(jié)果:對(duì)在COX回歸分析中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的血細(xì)胞指標(biāo)繪制ROC曲線，結(jié)果如圖1所示。 嗜酸性粒細(xì)胞鑒別腦梗死預(yù)后的AUC為0.748，最佳診斷點(diǎn)為0.393×106/ml，其敏感度為42.70%，特異性為97.08%；中性粒細(xì)胞的AUC為0.808，最佳診斷點(diǎn)為6.035×106/ml，其敏感度為89.60%，特異性為53.30%；NLR的AUC為0.642，最佳診斷點(diǎn)為5.228，其敏感度為77.1%，特異性為52.8%。將AUC較大的兩個(gè)指標(biāo)嗜酸性粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合診斷，聯(lián)合后的AUC為0.870，顯著高于單獨(dú)診斷的AUC。

圖1 各指標(biāo)的ROC分析結(jié)果A.嗜酸性粒細(xì)胞；B.中性粒細(xì)胞；C.NLR比值；D.聯(lián)合

4.嗜酸性粒細(xì)胞減少組和非減少組死亡原因比較:由于既往研究對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞研究較少，因此筆者對(duì)該型細(xì)胞和腦梗死的預(yù)后進(jìn)行深入研究。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞是否減低將患者分為嗜酸性粒細(xì)胞減少組與非減少組，比較兩組患者死因的差異。結(jié)果如表3所示，嗜酸性粒細(xì)胞減少組患者主要死因?yàn)楦腥?8.60%)，非減少組患者主要死因?yàn)槟X源性因素(16.88%)。為了解嗜酸性粒細(xì)胞減少的患者是否易發(fā)生感染，將發(fā)生院內(nèi)感染作為終點(diǎn)事件，利用Kaplan-Meier生存曲線比較兩組患者之間發(fā)生院內(nèi)感染是否存在明顯的差異，結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞減少組患者有著更高的院內(nèi)感染發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032),詳見(jiàn)圖2。

表3 嗜酸性粒細(xì)胞減少組與非減少組患者死因比較[n(%)]

圖2 嗜酸性粒細(xì)胞減少與患者感染率之間的關(guān)系

討 論

隨著中國(guó)城市化推進(jìn)以及老齡化人口數(shù)的增加，中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)已經(jīng)集中于以腦卒中、缺血性心臟病以及慢性阻塞性肺炎為主的非感染性疾病[9～11]。其中，急性缺血性腦卒中是一種常見(jiàn)的腦血管急癥，目前主要依靠外科手術(shù)進(jìn)行治療，但是由于其起病迅速、病情危急的特點(diǎn)常導(dǎo)致患者預(yù)后較差[12, 13]。因此，研究可以預(yù)測(cè)患者手術(shù)預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，通過(guò)對(duì)此類患者進(jìn)行合理地預(yù)測(cè)，有利于醫(yī)師選擇合理治療措施，同時(shí)也有助于與患者家屬有效地溝通。

腦局部組織缺血或缺血后再灌注會(huì)引起該部位細(xì)胞發(fā)生死亡或凋亡，并導(dǎo)致局部炎癥的發(fā)生。炎性反應(yīng)中的細(xì)胞因子會(huì)在病變募集中性粒細(xì)胞等，而后者則會(huì)通過(guò)釋放炎性因子和蛋白水解酶參與破壞血-腦脊液屏障，參與腦梗死患者病情的發(fā)展，因此中性粒細(xì)胞和腦梗死的預(yù)后具有相關(guān)性。研究中發(fā)現(xiàn)腦梗死患者早期中性粒細(xì)胞水平與腦梗死面積呈正相關(guān)關(guān)系[14]。而Zhou等[15]在其研究中也發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞水平升高會(huì)增加腦梗死患者預(yù)后不良的發(fā)生率。本研究進(jìn)一步表明，中性粒細(xì)胞預(yù)測(cè)腦梗死預(yù)后的AUC為0.808，最佳診斷點(diǎn)為6.035×106/ml，具有一定的參考價(jià)值。與中性粒細(xì)胞比較，NLR受機(jī)體生理狀態(tài)影響較少，有研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)后不良的冠心病患者常伴有NLR升高，且急性卒中患者中也證實(shí)NLR水平升高是發(fā)生院外死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也表明，NLR水平亦可作為預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后的影響因素(AUC=0.642)。嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞同屬于重要的血液白細(xì)胞，在菌血癥、慢性阻塞性肺炎以及心肌梗死中，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目減少均有潛力成為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的因子[16]。在應(yīng)激損傷研究中存在“應(yīng)激后免疫抑制”現(xiàn)象，即在嚴(yán)重生理、心理創(chuàng)傷的患者中會(huì)出現(xiàn)機(jī)體免疫反應(yīng)下調(diào)的現(xiàn)象，主要體現(xiàn)在免疫細(xì)胞數(shù)量以及活性的減少，并且應(yīng)激的強(qiáng)度和免疫細(xì)胞數(shù)量變化常呈正相關(guān)[17, 18]。與之對(duì)應(yīng)，本研究也發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞與腦梗死患者的預(yù)后相關(guān)，其預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC為0.748。但同屬于免疫細(xì)胞的中性粒細(xì)胞卻在腦梗死患者中呈上升趨勢(shì)，因此導(dǎo)致體液免疫細(xì)胞在腦梗死患者的不同變化的原因可能是細(xì)胞不同的生理功能導(dǎo)致，但確切原因還需后續(xù)進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)，筆者將AUC較大的中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后，聯(lián)合后的AUC最高為0.870，顯著高于單獨(dú)診斷的AUC，因此在臨床上具有一定的參考價(jià)值。

嚴(yán)重的急性腦梗死患者常發(fā)生的腦水腫以及包括肺部感染在內(nèi)的一系列并發(fā)癥，而由腦水腫導(dǎo)致的腦疝則是患者病死率較高的原因之一[19]。但是在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)與嗜酸性粒細(xì)胞非減少組比較，減少組死于感染的患者比例明顯較高(52.3% vs 6.2%，P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以院內(nèi)感染作為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier生存曲線也顯示嗜酸性粒細(xì)胞減少組感染的發(fā)生率明顯高于未減少組。因此，有理由認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞減少組預(yù)后不良有可能是由于此類患者感染的發(fā)生率較高導(dǎo)致的，進(jìn)一步說(shuō)明與嗜酸性粒細(xì)胞的減少而患者機(jī)體的免疫力較弱，驗(yàn)證了“應(yīng)激后免疫抑制”假說(shuō)。因此，針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞減少的腦梗死患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)注重預(yù)防此類患者中潛在感染事件，以期盡可能改善預(yù)后。

本研究仍有一定不足，本研究為單中心研究，納入例數(shù)有限，有可能存在選擇偏倚，且本研究屬于回顧性分析，只是在數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)這一值得注意的現(xiàn)象，對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞減少在部分預(yù)后不良的急性腦梗死患者的機(jī)制與意義尚不清楚。因此，需要基礎(chǔ)研究對(duì)其分子機(jī)制進(jìn)行研究。

綜上所述，嗜酸性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增加及NLR增加有潛力成為急性腦梗死患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并且嗜酸性粒細(xì)胞減少的腦梗死患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高。