張文富，黃晶晶，黃鴻娜，王振常，林才志，於麗麗，潘哲

乙肝后肝纖維化是由乙肝發(fā)展至肝硬化必經(jīng)的肝組織病理變化過(guò)程[1]。該類病人臨床表現(xiàn)主要為腹部疼痛、乏力、食欲減退、消化不良、反酸、牙齦出血等，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[2]。絕大多數(shù)醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為乙肝后肝纖維化是一種可逆的病變過(guò)程，故及早實(shí)施有效的治療措施是治療該病的關(guān)鍵[3]。目前，臨床上的常規(guī)治療雖能穩(wěn)定病人的病情，但對(duì)肝纖維化的改善情況并不理想[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化是由于正氣虛弱、濕熱邪毒而致氣滯血瘀、脈絡(luò)不通、血瘀于肝，屬“脅痛”、“積聚”范疇[5]。鱉甲煎丸是一種具有活血化瘀，健脾益氣，軟堅(jiān)散結(jié)功效的中成藥[6]。在本研究中，我們探討了鱉甲煎丸在乙肝后肝纖維化輔助治療中的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1—12月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的乙肝后肝纖維化病人150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肝纖維化指標(biāo)明顯異常；(3)肝功能指標(biāo)異常；(4)乙肝病史大于5年；(5)同意簽署臨床研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重感染；(2)合并慢性心、肝、腎功能衰竭；(3)入組1月內(nèi)服用抗纖維化治療藥物。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組(75例)和對(duì)照組(75例)，其中觀察組男42例，女38例，年齡(43.6(2.7)歲，年齡范圍為29～61 歲；對(duì)照組男43例，女37例，年齡(43.2(2.4)歲，年齡范圍為30～62 歲。兩組病人的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到了廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法給予對(duì)照組病人口服肌苷0.4 g,3次/日，肝泰樂(lè)0.2 g,3次/日。如TBIL>34.2 μmol/L,同時(shí)使用門(mén)冬氨酸鉀鎂30 ml溶于10%葡萄糖250 mL靜滴；如ALT在正常范圍的3倍以上,同時(shí)使用甘利欣150 mg溶于10%葡萄糖250 mL靜滴治療；觀察組病人在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)Z42020772，規(guī)格50 g)，口服，每次3 g，每日3次，溫開(kāi)水送服藥，30 d為一個(gè)療程，兩組病人均連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)(1)在治療前后各采集兩組病人的晨起空腹靜脈血3 mL，血清肝纖維化指標(biāo)應(yīng)用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)，Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸(HA)及層粘蛋白(LN)的變化情況，肝功能相關(guān)指標(biāo)應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)白蛋白(ALB)及白蛋白/球蛋白(A/G)的變化情況；(2)比較兩組病人治療前后肝纖維化和炎癥的改善情況，兩組病人均進(jìn)行肝穿刺，取肝組織至10%甲醛中固定，參照半定量計(jì)分方法評(píng)估兩組病人的肝病理組織學(xué)，計(jì)算纖維化評(píng)分和炎癥評(píng)分；(3)比較兩組病人治療中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1血清肝纖維化指標(biāo)的比較治療前，觀察組和對(duì)照組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對(duì)照組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 血清肝纖維化指標(biāo)的比較

2.2肝功能指標(biāo)的比較治療前，觀察組和對(duì)照組病人血清ALT、AST、ALB、A/G、TBIL值相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組病人血清ALT、AST值顯著低于治療前(P<0.05)，但兩組病人血清ALB、A/G、TBIL值與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而觀察組病人血清AST、ALT值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3肝纖維化和炎癥評(píng)分的比較治療前，觀察組和對(duì)照組病人肝纖維化和炎癥評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對(duì)照組病人肝纖維化和炎癥評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，并且，觀察組病人肝纖維化和炎癥評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng)的比較兩組病人在服藥期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療結(jié)束后，兩組病人也均未出現(xiàn)肝腎功能損害。

3 討論

乙肝后肝纖維化的發(fā)生是由多種因素參與的復(fù)雜動(dòng)態(tài)過(guò)程，進(jìn)展性肝纖維化可導(dǎo)致肝硬化[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化以細(xì)胞外基質(zhì)增加為主要特征，且早期肝纖維化是可逆的[8]。該類型肝纖維化的質(zhì)是細(xì)胞因子等多種因素促使儲(chǔ)脂細(xì)胞分泌膠原與非膠原物質(zhì)，引起細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，其血清學(xué)表現(xiàn)為HA、Ⅳ-C、LN等表達(dá)水平增加，這也是當(dāng)前評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效的重要指標(biāo)[9-11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙肝后肝纖維化主要是由于正氣虛弱、濕熱余毒未盡而致氣滯血瘀、脈絡(luò)不通、血瘀于肝，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)血、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為原則[12-13]。目前，臨床上主要通過(guò)抑制細(xì)胞外基質(zhì)、抑制星狀細(xì)胞活化及促進(jìn)纖維降解等方式阻斷及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程[14-15]，然而，臨床尚未發(fā)現(xiàn)療效理想的治療藥物，故干預(yù)乙肝后肝纖維化已成為乙型肝炎治療中的一個(gè)重要問(wèn)題。

表2 肝功能指標(biāo)的比較

表3 肝纖維化和炎癥評(píng)分的比較/(分，

鱉甲煎丸出自東漢醫(yī)家張仲景所著《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，原方用于治療瘧母癥致脅下癥塊，久瘧不愈之癥，其由鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲(chóng)、土鱉蟲(chóng)(炒)、蜣螂、硝石(精制)、柴胡、黃芩、半夏(制)、黨參、干姜、厚樸(姜制)、桂枝、白芍(炒)、射干、桃仁、牡丹皮、大黃、凌霄花、葶藶子、石韋、瞿麥等組成，具有攻補(bǔ)兼施、益氣養(yǎng)血、化淤解毒、軟堅(jiān)散結(jié)等功效[16-17]。鱉甲煎丸方中，鱉甲、地鱉蟲(chóng)可滋陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)，具有抑制結(jié)締組織增生的作用，而且，鱉甲富含蛋白質(zhì)、氨基酸、微量元素，能增強(qiáng)體液免疫功能；赤芍、三七可活血化瘀；桃仁、丹皮、芍藥、蜂房、赤硝、蜣螂、大黃可化瘀通絡(luò)，柴胡、桂枝、半夏、厚樸可益氣健脾、調(diào)理氣機(jī)，人參 、阿膠可補(bǔ)氣養(yǎng)血[18-19]。近年來(lái)的研究表明，鱉甲煎丸可以通過(guò)抑制膠原合成、促進(jìn)膠原降解、抑制肝內(nèi)炎癥等顯著改善乙肝肝硬化病人的肝功能[20-22]。另有研究報(bào)道，鱉甲煎丸在乙肝肝硬化的輔助治療中收到較好效果，其利于病人肝功能的改善[23-25]，但臨床對(duì)鱉甲煎丸輔助治療乙肝后肝纖維化的研究報(bào)道較少，為此，本研究對(duì)150例乙肝后肝纖維化病人進(jìn)行研究，探討鱉甲煎丸輔助治療乙肝后肝纖維化的臨床療效，旨在為乙肝后肝纖維化的臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人血清HA、Ⅳ-C、LN值顯著低于治療前(P<0.05)；血清ALT、AST值顯著低于治療前(P<0.05)；炎癥評(píng)分及肝纖維化亦明顯低于治療前(P<0.05)；且觀察組上述指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，這些結(jié)果提示我們，鱉甲煎丸具有抗肝纖維化的作用，其有助于病人臨床癥狀的緩解及肝功能和和肝纖維化的改善，這可能與鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、扶正祛邪、養(yǎng)陰柔肝的作用有關(guān)，從而在臨床治療中起到了多途徑、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的治療作用，其可能是通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞、提高膠原酶的含量及活性、修復(fù)肝組織損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善肝臟微循環(huán)等途徑達(dá)到抗纖維化的療效[26-27]。有學(xué)者報(bào)道，鱉甲煎丸可減輕慢性乙型肝炎肝纖維化病人的臨床癥狀，阻止肝硬化的發(fā)展，利于病人肝功能、肝纖維化指標(biāo)的改善，這與本研究結(jié)果一致[28]。另有學(xué)者研究報(bào)道，鱉甲煎丸治療肝纖維化程度較高的慢性肝病病人，可使其血清HA、LN水平明顯降低并接近正常水平[29]。值得注意的是，在服藥期間，兩組病人均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，這提示鱉甲煎丸的副作用小，安全性高。這與唐開(kāi)斌[30]的報(bào)道相一致。

綜上所示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，輔助鱉甲煎丸治療乙肝后肝纖維化具有一定的療效，有助于抵抗肝纖維化和改善肝功能，且安全性高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。