走近諾貝爾獎(十七)給抗癌“尖兵”松綁
2019-03-01 02:23:30楊先碧
大自然探索 2019年2期
楊先碧
包括人體在內(nèi)的各種生命體內(nèi)都有一套完備的免疫系統(tǒng)，它是生命體抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統(tǒng)不給力或被攻破，那我們的身體就會出現(xiàn)各種各樣的病癥，甚至面臨死亡的威脅。美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑找到了免疫系統(tǒng)被腫瘤細胞攻擊時不給力的原因，并提出了相應的解決辦法，幫助癌癥患者增強抗癌的免疫活力，他們因此獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
抗癌尖兵遭遇捆綁
近百年來，癌癥成為人類最害怕的疾病，攻克癌癥也成為無數(shù)科學家和醫(yī)學人士殫精竭慮、孜孜以求的目標。各路人馬紛紛上陣，各種方法層出不窮，但大多數(shù)方法都在癌癥強大的防御面前潰不成軍。近年來，科學家意識到，無論是藥物治療還是放射治療，都是治標不治本的方法，許多癌癥暫時被治好后又多次復發(fā)。那么，治本的方法又是是什么呢？那就是提高我們自身的免疫能力，讓我們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。
人們之所以會患癌癥，那是因為體內(nèi)出現(xiàn)了由癌細胞構(gòu)成的惡性腫瘤。癌細胞是個壞家伙，但其實，它們曾經(jīng)也是健康的，由于遭受了各種刺激后“變壞”了。癌細胞不但沒有正常的生理機能，還擠占體內(nèi)健康細胞的生存空間。癌細胞比健康細胞的分化要快得多，生長會加速并失去控制，甚至向身體其他部位轉(zhuǎn)移，最終導致人體因為出現(xiàn)單個或多個關(guān)鍵器官衰竭而死亡。
我們不是還有對付壞家伙的免疫系統(tǒng)嗎？免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力，這樣入侵的病原體和其他危險性毒素就可以被攻擊和消除。免疫系統(tǒng)每天都在幫助我們對付大量的危險因素，包括那些已經(jīng)發(fā)生異變的癌細胞，不少癌細胞被它們扼殺在搖籃之中，這一過程被稱為“癌癥免疫監(jiān)視”。
科學家曾經(jīng)認為癌細胞很兇猛，免疫系統(tǒng)會因斗不過它們而潰敗。尤其是對于那些免疫系統(tǒng)較弱的人來說，分癌細胞可逃脫監(jiān)視并開始快速增殖，最終導致癌癥發(fā)生。事實上，科學家后來還發(fā)現(xiàn)，癌細胞不但很兇猛，還很狡猾。一些癌細胞還會在一些特殊的化學物質(zhì)掩護和協(xié)助下大舉進攻。這些化學物質(zhì)像強力膠水那樣粘在免疫細胞上，讓免疫系統(tǒng)內(nèi)的抗癌“尖兵”（T細胞、白細胞等）如同遭受捆綁一樣動彈不得，它們被分子生物學家稱為免疫負調(diào)控因子。
也有不少人把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，觸發(fā)全面免疫反應的蛋白質(zhì)就是油門，而抑制免疫反應的蛋白質(zhì)就是剎車?？茖W家要做的事情，就是適當加大免疫系統(tǒng)的油門，并在需要的時候松開免疫系統(tǒng)的剎車。
發(fā)現(xiàn)癌細胞的“幫兇”
20世紀60年代，研究人員從胸腺中鑒定出一類免疫細胞，命名為“T細胞”，后來證實這些T細胞負責對癌細胞的監(jiān)視和殺傷。T細胞是一種淋巴細胞，來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。
成熟的T細胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進行再循環(huán)，發(fā)揮細胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標志都是結(jié)合在細胞膜上的巨蛋白分子。
1987年，法國的一個研究小組從激活T細胞中發(fā)現(xiàn)了一種CTIA-4分子，并推測其具有免疫激活作用。1992年，另一個研究小組進一步用實驗證實了這一推測。隨后的實驗卻發(fā)現(xiàn)這些研究存在一定問題，包括艾利森在內(nèi)的幾個小組發(fā)現(xiàn)：體外抑制CTIA-4活性，T細胞活性不降反升;體內(nèi)完全破壞小鼠CTLA-4分子，小鼠沒有死于免疫力低下，卻死于免疫過度激活造成的多器官功能衰竭。這些事實清晰表明，CTIA-4應該是一種免疫抑制分子或“免疫負調(diào)控因子”才對。
因此，艾利森認為，CTIA-4并非幫助T細胞殺死癌細胞的助手，而是捆綁抗T細胞的膠水。CTIA-4是一種抗原類蛋白質(zhì)，有一個非常拗口的全稱：細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4。非常有意思的是，艾利森還為自己的轎車申辦了號碼為CTIA-4的車牌。CTLA-4是一種刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生作用的抗原.但是它對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不是增強而是削弱的，因此也被稱為“負調(diào)節(jié)抗原”。
CTLA-4其實不是天生的壞家伙，只是在出現(xiàn)癌細胞時，它們會被細胞利用，捆綁T細胞，協(xié)助癌細胞攻擊T細胞。因為它們不但可以和T細胞結(jié)合，還可和白細胞結(jié)合。對于某些疾病來說，CTLA-4還是一種重要的藥物。比如，某些患者天生免疫系統(tǒng)攻擊性過強，這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統(tǒng)不但會攻擊外來入侵的病原體或癌細胞，還會攻擊自身的健康細胞，會誤殺大量的“自己人”。此時，給患者服用CTIA-4藥物，會讓患者的免疫系統(tǒng)恢復正常。
在發(fā)現(xiàn)CTLA-4的作用之后，艾利森設(shè)想，如果清除人體內(nèi)的部分CTIA-4，那么T細胞受到的束縛是否會被解除，進而全力對抗癌細胞呢？隨后，艾利森和合作者利用小鼠進行實驗，開發(fā)出針對CTLA-4的抗體。1994年12月初，他們開展了第一次實驗。讓他們興奮的是，在圣誕節(jié)假期進行的第二次實驗和第一次實驗同樣有效。研究結(jié)果證實他的設(shè)想是正確的，并逐步發(fā)展成可應用于人體的新療法。這一重大發(fā)現(xiàn)于1996年正式發(fā)表，開啟了癌癥治療新時代。
2010年公布的一項臨床試驗結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長，比沒有接受這一治療患者的平均壽命延長了4個月。這是第一個可以延長黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學界為之震驚。由于艾利森的重要貢獻，他被美國《時代》雜志評為2017年全球最具影響力的百人之一。
另外一個癌細胞“幫兇”
如果T細胞遭遇的困擾只有CTLA-4的話，那么人類治愈癌癥的前景將十分樂觀。然而，人體不幸遭遇的癌癥有100多種，因此癌細胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個。幾乎與艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4的同時，本庶佑發(fā)現(xiàn)了捆綁T細胞上的另一種“膠水”PD-1。它們也有一個頗具學術(shù)特色的全稱：程序性細胞死亡蛋白1。
PD-1是一種重要的免疫抑制分子，在人體內(nèi)的作用與CTIA-4類似，也是對T細胞和白細胞等免疫細胞起到一定的抑制作用，防止免疫系統(tǒng)過強而誤傷健康細胞。PD-1為免疫球蛋白超家族，是一個268氨基酸殘基的膜蛋白。細胞作為生物體基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，也具有生老病死的過程。20世紀80年代，胚胎學家已觀察到動物發(fā)育過程中存在著程序性細胞死亡現(xiàn)象。PD-1可啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。
程序性死亡是生物體發(fā)育過程中普遍存在的，是一個由基因決定的細胞主動的有序的死亡方式。具體指細胞遇到內(nèi)、外環(huán)境因子刺激時，受基因調(diào)控啟動的自殺保護措施，包括一些分子機制的誘導激活和基因編程，通過這種方式去除體內(nèi)非必需細胞或即將發(fā)生特化的細胞。而細胞發(fā)生程序性死亡時，就像樹葉或花的自然凋落一樣，凋亡的細胞散落于正常組織細胞中，無炎癥反應，不遺留瘢痕。死亡的細胞碎片很快被巨噬細胞或鄰近細胞清除，不影響其他細胞的正常功能。
20世紀80年代末，本庶佑決定從已發(fā)生程序性細胞死亡的T細胞中篩選關(guān)鍵分子。1992年，本庶佑鑒定出第一個這種分子，命名為PD-1，并認定PD-1發(fā)揮了免疫抑制作用。隨后大量實驗結(jié)果證實這一推測的合理性，特別是將小鼠體內(nèi)PD-1完全破壞后，小鼠表現(xiàn)出和破壞CTLA-4類似的情況，也死于免疫過度激活引起的多器官功能衰竭，證實PD-1是另一種重要的“捆綁”免疫細胞的“膠水”。
PD-1的行為和CLTA-4有所不同，CTIA-4主要在T細胞外圍發(fā)揮調(diào)控作用，因此抑制其活性對腫瘤效果有限：而PD-1則主要影響癌細胞周圍的T細胞，意味著通過抑制PD-1來治療癌癥的效果更為理想。
在2012年進行的一項臨床試驗中，阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療，效果非常好，尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進一步指出，針對CILA-4與PD-1的聯(lián)合治療或許能夠帶來更好的效果，這己在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。相關(guān)臨床試驗目前正在開展中。
由于本庶佑和艾利森發(fā)現(xiàn)的都是讓T細胞避免和特殊化學物質(zhì)結(jié)合，因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點療法”。在日本京都大學官網(wǎng)上，可以看到本庶佑的獲獎感言：一開始以為只是“純粹的基礎(chǔ)性科學研究”，直到這帶來切實療效并聽到患者的積極反饋時，“才認識到我所做工作的真正意義”。
本庶佑平時是一個安靜的人，但當他講話時，聲音中會有一股力量，讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說，自己對免疫學非常有興趣，并且純粹出于揭開免疫學謎題的渴望開始了該領(lǐng)域的研究。他還覺得自己很幸運，生活在一個分子生物學正大步前進的時代。
癌癥治療的重大突破
基于CTLA-4和PD-1等的免疫負調(diào)控抑制是近幾十年來癌癥治療領(lǐng)域最大突破之一，一定程度上被看作一場革命。該療法具有諸多優(yōu)勢。
首先是通用性好。傳統(tǒng)單克隆抗體往往只適用于特定腫瘤，該療法由于通過解除T細胞抑制實現(xiàn)腫瘤殺傷，理論上對大多數(shù)癌癥均有效。其次是毒性低。傳統(tǒng)放化療盡管也有較好通用性，但巨大的副作用為癌癥患者帶來許多痛苦，免疫療法副作用較小，患者更易接受，對老年和體質(zhì)虛弱患者意義更為重大。因此，免疫負調(diào)控抑制正是憑借一系列優(yōu)勢而迅速成為當前風靡世界的癌癥治療新手段。
癌癥是人類最可怕的疾病之一，每年全球新增1800萬癌癥患者，有960萬人因此而死亡，艾利森和、本庶佑等人開創(chuàng)的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強免疫系統(tǒng)的療法被稱為癌癥免疫療法，它將改變?nèi)藗兘邮芊派浏煼ā⒒瘜W藥劑療法、手術(shù)治療等痛苦體驗，讓人類自身更加堅強地去對抗癌癥。
“免疫檢查點療法的發(fā)現(xiàn)，只是一個故事的開端。我們需要很多人的力量，推動這種療法達到令人滿意的水平?！北臼诱f。
（責任編輯 張虹）
注射疫苗治療癌癥
我們知道，從小注射疫苗可以預防傳染病?？茖W家發(fā)現(xiàn)，其實癌癥也可以通過注射疫苗的方式來進行治療。癌癥疫苗的原理和其他疫苗一樣，都是能提升免疫系統(tǒng)的抵抗能力。注射疫苗之后，人們可以利用自身的免疫系統(tǒng)來尋找和破壞無處不在的癌細胞。
“免疫治療癌癥”的理念由來已久，它源子19世紀90年代美國外科醫(yī)生威廉·科利的一個偶然發(fā)現(xiàn)?？评⒁獾?，一個頸部腫瘤患者在一次嚴重的皮膚感染后，腫瘤竟奇跡般地消失了?？评髞砘ㄙM幾十年時間，將混合的細菌注射到患者的腫瘤內(nèi)，部分患者取得了較好的療效。
科利當時并不清楚他的療法起作用的機制，今天我們知道這是源于免疫系統(tǒng)擁有持續(xù)監(jiān)督、防御癌細胞的能力，當身體出現(xiàn)一個癌性腫塊則意味著防御系統(tǒng)失效了?；加邪┌Y的人偶爾會足夠幸運，發(fā)現(xiàn)腫瘤自然地縮小和消失，這可能是由于他們的免疫系統(tǒng)延遲激活，從而檢測到腫瘤的緣故。
隨著科利去世，對免疫療法的探索在20世紀初暫時停止?，F(xiàn)在，隨著人們對免疫系統(tǒng)理解的深入，利用免疫系統(tǒng)實現(xiàn)腫瘤治療的思想再次興起?？茖W家發(fā)明的癌癥疫苗，是通過利用腫瘤細胞相關(guān)抗原，一來喚醒人體針對癌癥的免疫系統(tǒng)。2006年，美國食品及藥品管理局（一個顧問委員會）全票通過了允許宮頸癌疫苗上市的建議，這意味著人類抗癌戰(zhàn)爭即將進入一個劃時代的新階段。
現(xiàn)在最流行的癌癥疫苗方案都需要先發(fā)現(xiàn)和確認腫瘤細胞相關(guān)抗原。這些抗原，有數(shù)百種之多。正在進行中的臨床試驗中，差不多一半要涉及一種或多種抗原?？上В@些抗原只能激發(fā)起微弱的免疫系統(tǒng)反應。如果要產(chǎn)生大量針對腫瘤細胞相關(guān)抗原的T細胞，不僅僅需要合適的抗原，還需要多種刺激信號的配合;沒有這些信號，就會發(fā)生T細胞的失活和外周耐受的現(xiàn)象。于是，新的抗原試驗，都采用了各種免疫刺激分子，以加大免疫系統(tǒng)的反饋。
不像針對麻疹和流感的疫苗，癌癥需要的是“治療性疫苗”，因為它是用于治療已存在的腫瘤而不是預防疾病，這也是阻礙利用疫苗治療癌癥的重要原因之一。然而，我們?nèi)钥衫妹庖呦到y(tǒng)在特異性和記憶方面的能力，實現(xiàn)特異性消滅癌細胞的目的，并且使疫苗在注射后長時間保持有效。
獲獎?wù)吆喗?/h3>
詹姆斯·艾利森（James p Allison）。美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心教授，美國癌癥研究所科學顧問委員會主任。1969年畢業(yè)于得州大學奧斯汀分校，獲得微生物學學士學位：1973年畢業(yè)于得州大學奧斯汀分校，獲得微生命科學博士學位;1973年獲得克薩斯大學生物化學博士學位;1996年提出“抑制免疫負調(diào)控”治療癌癥理念。
本庶佑（Tamku Honjo），美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員，日本京都大學教授。1942年1月生于日本京都府京都市;1966年獲京都大學醫(yī)學學士學位;1975年獲京都大學醫(yī)學博士學位;1992年發(fā)現(xiàn)免疫負調(diào)控因子PD-1。
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