李校堃

（ 溫州醫(yī)科大學藥學院，浙江 溫州 325035）

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(translational medicine)是指一類醫(yī)學研究，倡導實驗室與臨床研究雙向轉(zhuǎn)化的模式。1996年Lancet雜志上的一篇文章首次出現(xiàn)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學”這一新名詞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學是醫(yī)學研究的一個分支，試圖在基礎研究與臨床醫(yī)療之間建立更直接的聯(lián)系。其主張打破以往研究課題組單一學科或有限合作的模式，強調(diào)多學科組成課題攻關小組，發(fā)揮各自優(yōu)勢，通力合作。轉(zhuǎn)化醫(yī)學的核心是要將醫(yī)學生物學基礎研究成果迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應用的理論、技術(shù)、方法和藥物。簡言之, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學就是將合適的生物醫(yī)學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為藥物、醫(yī)療裝置或疾病防治措施等, 使之服務于人類健康的科學，優(yōu)化醫(yī)護及預防措施, 提供一種超出單純健康護理的服務。

基于人膜聯(lián)蛋白A5（AnxA5）的臨床應用及新藥研發(fā)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的一個很好的典范。AnxA5廣泛分布于機體的各種組織細胞中，具有重要的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，AnxA5具有抗磷脂酶、抗凝血、抗激酶、Ca2+通道活性及磷脂結(jié)合等多種功能。目前關注的焦點主要集中于其結(jié)合磷脂的特性，正是基于AnxA5與磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）高度特異性結(jié)合特性的研究，使其應用于分子探針和藥物載體等的開發(fā)。在分子成像中，PS已成為99mTc-AnxA5分子探針的靶點。重組人99mTc-AnxA5已在歐美多所大學及臨床研究單位開展人體臨床試驗，用于無創(chuàng)評估體內(nèi)細胞異常凋亡。AnxA5也可以用在治療領域，Annexin Pharmaceuticals 生物技術(shù)公司正在開發(fā)新的療法治療炎癥性心血管疾病，該療法基于AnxA5的抗炎癥特性和抗心血管疾病發(fā)病機制的功能，目前該公司主要致力于外周動脈疾病的治療研究，同時在多個國家申請相關專利。此外，AnxA5介導的靶向療法和藥物輸送也是最近新的研究熱點。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學的價值已引起世界各國的高度重視。我國政府積極關注轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展，多所大學相繼成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心已達近百家。這些轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心既有高校之間的合作，也有高校與醫(yī)院之間的合作，以及企業(yè)與高校、醫(yī)院間的合作，這種多部門間的合作能有效促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展，提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展質(zhì)量。然而，受國內(nèi)醫(yī)學科技發(fā)展階段、醫(yī)學科研的協(xié)作機制、醫(yī)療機構(gòu)管理水平和發(fā)展模式等因素的影響，國內(nèi)在推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學的過程中還存在較多困難，主要包括：1）對轉(zhuǎn)化醫(yī)學模式的認識不一和評估機制的不健全導致轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究實踐導向力不足；2）醫(yī)研發(fā)展不均衡，臨床和基礎發(fā)展不平衡，醫(yī)學研究優(yōu)勢資源無法有效整合；3）我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學發(fā)展進程的地域性差異和機構(gòu)實力的不同, 造成雖有部分醫(yī)學研究機構(gòu)已取得優(yōu)異的成績, 但更多的轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心尚有名無實的局面；4）科研資助項目缺乏攻關聚合力，國家經(jīng)費投入產(chǎn)出比嚴重失衡；5）近年來提高基礎醫(yī)療服務能力的醫(yī)改政策為拓展轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究領域和合作范疇提供了契機, 但目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學合作范疇滯后于科技發(fā)展和國家醫(yī)療政策；6）醫(yī)學人才培養(yǎng)模式等問題，導致缺少開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的復合型人才，成為國內(nèi)開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的人才瓶頸；7）研究成果的表述、科研獎勵的評選以及成果應用價值的判定上缺少必要的臨床實踐導向機制，導致基礎研究與臨床結(jié)合，向臨床轉(zhuǎn)化的廣度和深度不夠。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學不僅是生命科學與醫(yī)學的交叉領域, 同時也是一個以社會人口健康狀況為指標、促進實踐創(chuàng)新的科學管理模式。中國是人口大國同樣也是疾病資源大國，如何將這些資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為為患者服務的優(yōu)勢, 轉(zhuǎn)化醫(yī)學應當成為引領醫(yī)學變革的標桿, 將其目標提高到改善公共衛(wèi)生與醫(yī)療服務質(zhì)量的高度。因此，在今后的一個階段，轉(zhuǎn)化醫(yī)學領域需要完善以下幾個關鍵點：1）建立國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學學科發(fā)展的統(tǒng)籌規(guī)劃和項目評估機制。吸取國際成功經(jīng)驗, 制訂我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學學科領域階段性發(fā)展目標和實施方案，建立轉(zhuǎn)化研究項目的特色評估機制，通過項目績效評估為科研管理決策提供科學依據(jù)。2）建立國家層面的專項基金資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學發(fā)展。美、英、法等國設置了轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究專項基金，美國以每年2 億～5 億美元的資助力度支持轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究，我國也應該建立國家層面的專項基金資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展。3）整合基礎設施建設，避免重復投入，建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究協(xié)調(diào)中心和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究示范機構(gòu)。國外轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心均提出要整合原有零散的臨床研究、基礎研究機構(gòu)和加強、翻新或整合現(xiàn)有的基礎設施。目前我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究存在嚴重的技術(shù)與資源碎片化現(xiàn)象。建議由國家主導建立全國轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究機構(gòu)協(xié)調(diào)中心和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究示范機構(gòu)。4）加大對轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究人才的培養(yǎng)力度。國外為保證轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的可持續(xù)性，轉(zhuǎn)化醫(yī)學發(fā)展計劃中均設立了培訓、教育和職業(yè)發(fā)展計劃。我國缺乏開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的復合型人才，制約了國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的發(fā)展，因此應該在培養(yǎng)模式和政策上加大對轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究人才的培養(yǎng)力度。5）成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學學會，創(chuàng)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學基金，設立轉(zhuǎn)化醫(yī)學獎項。由于缺少必要的臨床實踐導向機制，使基礎研究與臨床結(jié)合的緊密度不夠，基礎研究向臨床轉(zhuǎn)化的廣度、深度不夠。因此，需要通過成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學學會，創(chuàng)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學基金，設立轉(zhuǎn)化醫(yī)學獎項等途徑促進國內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展。

事實上，轉(zhuǎn)化醫(yī)學強調(diào)的是理念的轉(zhuǎn)變。如何使人們理解其重要性，首先要做宣傳，促使人們真正轉(zhuǎn)變觀念，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學的理念來指導醫(yī)學科學研究和患者治療工作。其次是整合資源，建立平臺。如建立與疾病相關的危險因素、臨床診治、生存和預后等臨床組學數(shù)據(jù)庫，以及完整的生物標本庫和開放式的疾病轉(zhuǎn)化研究平臺。利用這一平臺，對實驗室和運用生物信息學技術(shù)發(fā)現(xiàn)的生物標志物進行快速鑒定和評估，以真正實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學的目的。

目前，我國在疾病-生物醫(yī)學發(fā)現(xiàn)-藥物研發(fā)方面的轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)取得了初步成效。以成纖維細胞生長因子21（FGF-21）為例，F(xiàn)GF-21是2000年發(fā)現(xiàn)的FGF家族的成員，與該家族的其他成員不同，該因子不具備刺激細胞增殖的活力，然而，其在調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝上顯示出強大的功能。研究表明：在脂肪肝、肥胖癥、2型糖尿病和冠心病等疾病中，F(xiàn)GF21血清水平升高，由于FGF21能夠調(diào)節(jié)葡萄糖、脂代謝和能量平衡，提示FGF21可能作為治療肥胖癥、糖尿病和脂代謝異常的潛在藥物。后期的動物實驗進一步證明FGF21可以維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)； 2005年發(fā)現(xiàn)FGF21可促進3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取能力，隨后的動物實驗又證明FGF21可顯著降低食源性肥胖（diet induced obesity，DIO）大鼠、ob/ob和db/db小鼠的血糖水平，且并未觀察到低血糖的風險。藥理學研究顯示FGF-21具有長時間維持血糖平穩(wěn)、全面調(diào)節(jié)糖脂代謝、降低炎癥反應、減少氧化損傷、緩解胰島素抵抗且不會造成低血糖等優(yōu)點，完全符合理想糖尿病治療藥物的要求。因此，在這些研究的基礎上，國內(nèi)的藥物研發(fā)團隊開展了FGF-21的轉(zhuǎn)化研究，這方面工作主要包括分子改造和生產(chǎn)工藝完善，最終實現(xiàn)了基礎研究推動FGF-21的順利轉(zhuǎn)化。目前，我國在FGF-21的轉(zhuǎn)化上取得了可喜的結(jié)果。李德山教授團隊研發(fā)的FGF-21類似物——“脂糖素”已轉(zhuǎn)讓天津天士力制藥集團有限公司，目前雙方正積極推進其進入臨床試驗。溫州醫(yī)科大學FGF團隊研發(fā)的FGF-21類似物也已經(jīng)完成了臨床前所有的準備工作，目前正在申請臨床試驗。這2個團隊之所以能夠穩(wěn)步推進FGF-21轉(zhuǎn)化，主要原因就是他們能夠很好地平衡臨床疾病研究、基礎研究和應用研究三者之間的關系。在進行應用研究的同時，一直堅持以臨床問題為出發(fā)點，基礎研究為突破點，實現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化研究。最近，溫州醫(yī)科大學團隊報道FGF-21/adipnectin軸在FGF-21生物學活性中的作用，該理論研究為進一步深入開發(fā)FGF-21的藥用價值指明了方向。此外，F(xiàn)GF-21對類風濕性關節(jié)炎、肝纖維化、動脈粥樣硬化等疾病的治療效果，引起了國內(nèi)外同行的廣泛關注，從而加快了轉(zhuǎn)化進程。由此可見，臨床研究提供的思路以及基礎研究的深入探討是轉(zhuǎn)化醫(yī)學最終能成功的基石。

總之，我國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學水平與國外還有著巨大的差距，我國是疾病資源大國，如何能將這些資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為為患者服務的優(yōu)勢，轉(zhuǎn)化醫(yī)學將成為解決中國人民健康問題的有效方法?；诖?，我們首先應該強化轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念，健全轉(zhuǎn)化醫(yī)學相關的制度和評價體系；其次，建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心，構(gòu)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學平臺，成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學學術(shù)組織，設立轉(zhuǎn)化醫(yī)學專項基金；最后，加大力度促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學人才的培養(yǎng)。