方美鳳， 譚峰， 王學(xué)文， 程南方， 劉曉林

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 528000）

急性腦梗塞（acute cerebral infarction，ACI）后缺血再灌注過程中的免疫炎癥損傷是造成神經(jīng)功能缺損的主要原因之一[1，2]。新近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用抗炎介質(zhì)抑制白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）的合成，可以對(duì)腦缺血再灌注損傷的神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用[3]?；低ńj(luò)顆粒治療風(fēng)痰瘀阻證ACI臨床效果顯著，但其作用機(jī)理還未完全詮釋，是否與調(diào)控促炎性介質(zhì)LTB4的表達(dá)有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外還未見有報(bào)道。本研究主要觀察化痰通絡(luò)顆粒對(duì)風(fēng)痰瘀阻型大動(dòng)脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）的ACI患者血清LTB4表達(dá)的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2016年9月～2018年1月入住本院神經(jīng)內(nèi)科，為首次發(fā)病3 d內(nèi)、年齡35～80歲且診斷為風(fēng)痰瘀阻型的ACI患者，共69例。采用隨機(jī)數(shù)字表將入選患者按入院時(shí)間順序隨機(jī)分為觀察組35例和對(duì)照組34例。另選同期健康體檢者25例作為正常對(duì)照，其中男13例，女12例；年齡40～74歲，平均（58.00±4.95）歲。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①納入患者均屬牛津郡社區(qū)卒中計(jì)劃（oxfordshire community stroke projet，OCSP）分型中的前循環(huán)梗死[7]；②均為急性卒中Org 10172治療實(shí)驗(yàn)（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型中LAA型腦梗死[8]；③均經(jīng)頭顱MRI掃描證實(shí)；④美國(guó)國(guó)立健康研究所制定的急性腦卒中評(píng)定表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）分值均在5～22分之間；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)病前2周內(nèi)有炎性病變史、或入院時(shí)發(fā)生感染性疾病、或有免疫血液系統(tǒng)疾病，不能耐受試驗(yàn)，需要服用抗炎藥物或免疫抑制劑的患者；②發(fā)病前有影響功能恢復(fù)的神經(jīng)或肌肉骨骼疾病的患者。

1.5治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，主要參考《中國(guó)腦血管病防治指南》[9]及其他中國(guó)專家共識(shí)，包括抗血小板聚集、控制血壓、顱內(nèi)壓管理、調(diào)控血糖、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等。

1.5.2 對(duì)照組 給予燈盞細(xì)辛注射液靜脈滴注治療。用法：燈盞細(xì)辛注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021569，規(guī)格：10 mL×2支/盒），每次40 mL，用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后緩慢靜脈滴注，每日1次，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.5.3 觀察組 給予化痰通絡(luò)顆粒治療?；低ńj(luò)顆粒（由法半夏6 g、天麻12 g、白術(shù)12 g、三七粉30 g、丹參30 g、香附10 g、酒大黃3 g等中藥組成，全部中藥免煎顆粒均由佛山市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一制備），每次1格（劑量為12 g，含生藥量為75 g），每日2次，溫開水沖服，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床資料采集 收集入選對(duì)象的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、梗死灶大小等臨床資料。

1.6.2 血清LTB4水平測(cè)定 所有入選患者均于治療前及治療后第7、14天清晨空腹抽取靜脈血3 mL置抗凝管中，送檢驗(yàn)科離心后取血清，于-40℃以下冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法對(duì)血清LTB4濃度進(jìn)行測(cè)定。試劑盒由美國(guó)Assay Designs公司提供。由檢驗(yàn)科技術(shù)人員按照說明書檢測(cè)。同時(shí)，選擇同一時(shí)間段來本院體檢中心體檢的25例健康體檢者，給予空腹抽取靜脈血檢測(cè)LTB4含量。

要鼓勵(lì)各類資本進(jìn)入生態(tài)濕地旅游業(yè)，鼓勵(lì)金融機(jī)構(gòu)創(chuàng)新金融產(chǎn)品和服務(wù)。對(duì)達(dá)到條件的生態(tài)企業(yè)，實(shí)行融資、優(yōu)先審批等。協(xié)調(diào)上，制定政策法規(guī)，營(yíng)造一個(gè)開發(fā)又同時(shí)保護(hù)的旅游產(chǎn)業(yè)。

1.6.3 神經(jīng)功能評(píng)分 由同一神經(jīng)康復(fù)醫(yī)師于治療前和治療后第7、14天對(duì)所有患者進(jìn)行簡(jiǎn)化Fugl-Meyer法、Barthel指數(shù)和NIHSS評(píng)分的測(cè)定。采用Barthel指數(shù)（Modified Barthel lndex，MBI）方法評(píng)定日常生活活動(dòng)能力（ADL）[10]。采用1989年美國(guó)國(guó)立健康研究所制定的NIHSS評(píng)分表評(píng)估ACI患者的神經(jīng)功能[11]。采用簡(jiǎn)化Fugl-Meyer評(píng)分（積分法）對(duì)患者的下肢運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)定[12]，滿分為34分。

1.7療效判定臨床療效評(píng)定參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[10]?；救汗δ苋睋p評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無變化：功能缺損評(píng)分17%左右；惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上；死亡。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組35例患者中，男20例，女15例；平均年齡（64.36±11.51）歲；有吸煙史12例，有糖尿病史12例，有高血壓病史21例；梗死灶體積：大者7例，中者16例，小者12例。對(duì)照組34例患者中，男19例，女15例；平均年齡（65.32±10.09）歲；有吸煙史15例，有糖尿病史10例，有高血壓病史22例；梗死灶體積：大者6例，中者14例，小者14例。2組患者的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、梗死灶體積大小等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床神經(jīng)功能缺損的改善療效比較表1結(jié)果顯示：經(jīng)2個(gè)療程治療后，觀察組的顯效率和總有效率分別為60.0%和94.3%，對(duì)照組分別為32.4%和73.5%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，觀察組的顯效率和總有效率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)秩和檢驗(yàn)，觀察組的總體療效也優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床神經(jīng)功能缺損的改善療效比較Table 1 Comparison of effects on improving the neurologic impairment in the two groups after treatment n（p/%）

2.32組患者治療前后Barthel指數(shù)、NIHSS及Fugl-Meyer評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者Barthel指數(shù)、NIHSS及Fugl-Meyer評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療7 d和14 d后，2組患者Barthel指數(shù)和Fugl-Meyer評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05），NIHSS評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對(duì)Barthel指數(shù)和Fugl-Meyer評(píng)分的升高作用和對(duì)NIHSS評(píng)分的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后Barthel指數(shù)、NIHSS及Fugl-Meyer評(píng)分比較Table 2 Comparison of Barthel index，NIHSS scores and Fugl-Meyer scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后Barthel指數(shù)、NIHSS及Fugl-Meyer評(píng)分比較Table 2 Comparison of Barthel index，NIHSS scores and Fugl-Meyer scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組同期比較

組別觀察組N對(duì)照組Fugl-Meyer評(píng)分17.96±5.82 24.78± 6.90①②28.96± 3.91①②16.57±6.74 21.38±2.90①25.21±2.62①35 35 35 34 34 34時(shí)間治療前治療7 d后治療14 d后治療前治療7 d后治療14 d后Barthel指數(shù)58.09±10.43 73.36± 13.27①②82.94± 17.29①②61.24±12.45 69.74±15.66①73.46±19.28①NIHSS評(píng)分8.16±2.19 5.74 ± 1.88①②3.98± 1.62①②7.50±2.33 6.86±2.42①4.88±1.84①

2.42組患者治療前后血清LTB4水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清LTB4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均明顯高于正常對(duì)照組水平（P＜0.05）。治療7 d后，2組血清LTB4水平仍較治療前升高（P＜0.05）；治療14 d后，2組血清LTB4水平開始降低（P＜0.05），但仍明顯高于正常對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后血清LTB4水平比較Table 3Comparison of serum LTB4 level in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（pg·mL-1）]

表3 2組患者治療前后血清LTB4水平比較Table 3Comparison of serum LTB4 level in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P＜0.05，與正常對(duì)照組比較；②P＜0.05，與治療前比較；③P＜0.05，與治療7 d后比較；④P＜0.05，與對(duì)照組同期比較

治療14 d后2248.785 ± 601.237①③④2496.650± 358.896①③—組別觀察組對(duì)照組正常對(duì)照組N 35 34 25治療前1978.846±378.594①1839.875±319.573①1289.347±679.138治療7 d后2675.862 ± 309.786①②④2984.493± 579.381①②—

3 討論

急性腦梗塞（ACI）屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，其病因病機(jī)多與風(fēng)、火、痰、氣、血、瘀、毒等因素密切相關(guān)。風(fēng)痰瘀阻脈絡(luò)是貫穿中風(fēng)病始終的基本病機(jī)[13]。治療風(fēng)痰瘀阻型ACI的經(jīng)典方劑化痰通絡(luò)顆粒由天麻、法半夏、膽南星、三七粉、丹參、白術(shù)、茯苓、香附、酒大黃等組成，方中天麻性平味甘微辛，熄風(fēng)平肝潛陽之力強(qiáng)勁；半夏性溫味辛、膽南星性涼味微辛苦，二者合用起到清熱化痰理氣之功；三七粉性平味甘微苦、丹參味苦微寒，二者并用涼血活血，化瘀通絡(luò)；白術(shù)性溫味苦甘、茯苓性平味甘淡，皆歸脾胃之經(jīng)，而脾胃為生痰之器，二者合用能夠益氣健脾，利水滲濕，則無濕盛生痰之虞；香附性平味辛微苦甘，歸肝、脾、三焦經(jīng)，可理氣疏肝，條達(dá)氣機(jī)；大黃味苦性寒，有通腑瀉熱以防腑實(shí)之用；以上諸藥合用，共奏熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]表明，化痰通絡(luò)湯治療缺血性腦血管疾病的療效機(jī)理可能與其具有明顯抗血小板聚集，增加纖溶蛋白溶解活性，縮短血栓長(zhǎng)度，減輕血栓質(zhì)量等作用有關(guān)。我們的既往研究[2]發(fā)現(xiàn)，化痰通絡(luò)顆粒治療風(fēng)痰瘀阻型ACI的有效作用與上調(diào)炎癥抑制因子細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3（SOCS-3）、下調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，減輕腦缺血繼發(fā)的炎癥損傷等機(jī)制密切相關(guān)。但是化痰通絡(luò)顆粒對(duì)ACI第3天SOCS-3的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否與調(diào)控其他炎性介質(zhì)如LTB4等有關(guān)，值得進(jìn)一步探討。

多項(xiàng)研究證實(shí)，LTB4可介導(dǎo)LAA型腦梗死急性期的炎癥反應(yīng)，能趨化大量的中性粒細(xì)胞、酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等白細(xì)胞在梗塞灶聚集[15-17]。短暫大腦中動(dòng)脈閉塞的自發(fā)性高血壓大鼠，在腦缺血160 min再灌注6 h后，缺血局部的LTB4表達(dá)明顯增多，其高表達(dá)可持續(xù)至半個(gè)月后[16]。LTB4水平與LAA型腦梗死的發(fā)病呈正相關(guān)[17]。張慧等[15]發(fā)現(xiàn)，ACI患者LTB4含量從1～3 d開始升高，14～21 d時(shí)仍高于正常對(duì)照組。本研究觀察LAA型腦梗死患者急性期LTB4含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACI后血清LTB4的表達(dá)首先升高，而后逐漸降低，14 d時(shí)仍高于正常對(duì)照組（P＜0.05），說明LTB4參與了腦缺血后炎癥反應(yīng)的病理過程，與既往報(bào)道結(jié)果相符。

中藥成方治療ACI后臨床效果顯著，但其作用機(jī)理不清。探討化痰通絡(luò)顆粒干預(yù)風(fēng)痰瘀阻型腦梗死的療效及其作用機(jī)制，具有十分重要的臨床意義。本研究以LAA型腦梗死為研究對(duì)象，觀察化痰通絡(luò)顆粒治療ACI的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用化痰通絡(luò)顆粒的觀察組顯效率、總有效率和總體療效均明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療的對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組治療7 d和14 d后的NIHSS評(píng)分明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05），Barthel指數(shù)和下肢Fugl-Meyer評(píng)分明顯高于同期對(duì)照組（P＜0.05），表明化痰通絡(luò)顆粒治療風(fēng)痰瘀阻型ACI臨床效果顯著，可明顯改善LAA型ACI患者神經(jīng)功能學(xué)評(píng)分，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，并阻遏促炎性介質(zhì)LTB4的表達(dá)，從而減輕腦缺血后的炎癥反應(yīng)。提示化痰通絡(luò)顆粒促進(jìn)LAA型ACI患者神經(jīng)功能恢復(fù)的作用可能與下調(diào)LTB4水平，減輕ACI后的炎癥反應(yīng)等相關(guān)。