李文喆，袁 菲，劉桂萍※，張國領(lǐng)※

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥學部，北京 100009； 2.解放軍第三O九醫(yī)院門診部，北京 100082)

H+/K+-ATP酶是重要的胃壁細胞質(zhì)子泵。組胺、胃泌素或乙酰膽堿分別作用于胃壁細胞受體，經(jīng)第二信使傳導(dǎo)活化H+/K+-ATP酶，使胃壁細胞完成H+/K+交換，從而介導(dǎo)胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是H+/K+-ATP酶抑制劑，能直接抑制胃壁細胞H+/K+-ATP酶，從而抑制胃酸分泌。PPIs被廣泛用于胃酸分泌異常及胃酸相關(guān)性疾病的治療。目前，臨床上常用的PPIs有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等，此外，泰妥拉唑、替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑等PPIs正在研發(fā)和推廣中。

近年來，PPIs長期使用者逐年增多，60歲以上患者占80%以上[1]。隨著PPIs的廣泛長期應(yīng)用，其潛在的安全風險也逐漸受到重視[2-4]?，F(xiàn)就近年長期使用PPIs的安全風險研究進展予以綜述，以期為臨床合理用藥提供有益參考。

1 骨質(zhì)疏松與骨折

長期使用PPIs與骨折存在相關(guān)性。蔣絢等[5]對79例長期應(yīng)用(>1年)PPIs患者與47例健康人群的對照研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PPIs者發(fā)生髖關(guān)節(jié)及腰椎骨質(zhì)疏松的比例較高，并伴有高胃泌素血癥，胃息肉的患病風險亦增加。Zhou等[6]對PPIs和骨折風險相關(guān)性的研究顯示，使用PPIs可導(dǎo)致髖骨骨折、脊椎骨折和其他部位骨折的風險中度升高；短期使用(<1年)PPIs和長期使用(≥1年)PPIs均可增加髖部骨折風險。Targownik等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPIs可使骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生風險升高，以老年患者為著，長期大劑量PPIs治療患者的髖骨骨折風險更高，且這種相關(guān)性隨治療時間的延長而增加。

PPIs發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折的機制可能有：①腸道內(nèi)pH值升高，碳酸鈣釋放鈣離子減少，鈣離子吸收降低；②PPIs可能抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，加速骨礦物質(zhì)的流失，導(dǎo)致骨密度降低，但此機制仍存在爭議[8-9]。因此，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)重視PPIs長期使用對升高患者骨質(zhì)疏松與骨折發(fā)生風險的影響，特別是對長期使用PPIs老年患者臨床用藥安全性的合理評估。

2 感 染

2.1腸道感染 PPIs的應(yīng)用與腸道感染的發(fā)生存在相關(guān)性。朱苗苗等[10]的回顧性Meta分析顯示，使用PPIs患者艱難梭菌感染率明顯高于未使用PPIs患者，差異有統(tǒng)計學意義。Watson等[11]的多中心回顧性隊列研究也證實，長期使用PPIs能顯著增加艱難梭菌感染的機會。PPIs的抑酸作用可使胃內(nèi)pH值升高，而胃酸是機體防止消化道出現(xiàn)菌群異常定植的重要屏障，可見，使用PPIs可能改變腸道微生物菌群，增加腸道受細菌感染的風險，故老年或慢性病患者應(yīng)盡量避免長期使用PPIs。

2.2肺炎 長期使用PPIs可增加肺炎的患病風險。Othman等[12]的研究顯示，初始使用PPIs并不增加患者肺炎的發(fā)生風險，但PPIs長期使用可增加患者的肺炎發(fā)生風險，其發(fā)生機制可能由胃酸分泌減少、胃部細菌過度繁殖導(dǎo)致細菌進入上呼吸道的風險增加；PPIs通過細胞毒性作用或誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體導(dǎo)致中性粒細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞損傷，進而誘發(fā)或加重感染。然而，Vaezi等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用時間的長短與肺炎的發(fā)生風險呈負相關(guān)，即PPIs治療時間越長，發(fā)生肺炎的風險越低，長期使用PPIs并不會增加患者發(fā)生肺炎的風險，但PPIs初始使用者發(fā)生肺炎的風險卻增加。目前，有關(guān)PPIs使用與肺炎發(fā)生風險的研究結(jié)論尚不一致，但應(yīng)重視長期使用PPIs導(dǎo)致肺炎發(fā)生風險的升高。

3 低鎂血癥

長期使用PPIs可導(dǎo)致低鎂血癥。甘國保和雷招寶[14]對36例由PPIs引起低鎂血癥患者的研究顯示，不同日常使用劑量的PPIs均可增加患者低鎂血癥的發(fā)生風險。William和Danziger[15]的研究認為，PPIs引起低鎂血癥的機制目前仍不清楚，可能是通過腸道細胞瞬時受體電位M6和M7通道的作用影響控制細胞旁轉(zhuǎn)運的緊密連接，從而抑制了小腸的鎂吸收。

臨床上，低鎂血癥可表現(xiàn)為疲勞、手足抽搐、譫妄、驚厥、頭暈、室性心律失常等。低鎂血癥初期癥狀往往不明顯，易被忽視，常伴隨低鉀血癥和低鈣血癥，故應(yīng)重視低鎂血癥發(fā)生的潛在風險，在病情允許情況下，對同時服用利尿劑、患有慢性腎病以及其他可能引起小腸鎂吸收不良疾病(瀉藥依賴、慢性腹瀉、吸收不良等)的患者盡量采用小劑量、短療程的治療方案，必要時定期監(jiān)測血清鎂、鉀、鈣的水平。

4 維生素B12缺乏

長期使用PPIs患者可能出現(xiàn)維生素B12缺乏癥，還可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。Lam等[16]的研究顯示，與未服用PPIs患者相比，長期服用PPIs患者發(fā)生維生素B12缺乏癥的發(fā)生風險高4倍。Feedberg等[17]對約21萬人持續(xù)15年的隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PPIs使用2年以上患者維生素B12缺乏癥的發(fā)生風險增加65%。由此可見，長期服用PPIs患者是發(fā)生維生素B12缺乏癥的高風險人群。食物中維生素B12需要經(jīng)過胃酸及胃蛋白酶水解才能與食物蛋白分離，游離維生素B12與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合后在回腸末端被吸收。PPIs可升高胃內(nèi)pH值、降低胃內(nèi)酸度，通過影響胃蛋白酶和R蛋白的活性減少機體對食物維生素B12的吸收。維生素B12缺乏可導(dǎo)致癡呆、神經(jīng)損傷、貧血等多種嚴重并發(fā)癥。因此，應(yīng)監(jiān)測長期使用PPIs患者的維生素B12水平，必要時補充維生素B12。

5 急性間質(zhì)性腎炎

長期使用PPIs可增加急性間質(zhì)性腎炎(acute interstitial nephritis，AIN)的發(fā)生風險。Lazarus等[18]的研究表明，PPIs與急性腎損傷發(fā)生風險升高有關(guān)，并可增加慢性腎臟病和終末期腎病的發(fā)生風險。Moledina和Perazella[19]的研究顯示，PPIs所致AIN可能與特異性細胞免疫介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，包括細胞免疫和體液免疫，與用藥劑量以及患者的年齡、性別無關(guān)。Xie等[20]對分別行PPIs治療和H2受體拮抗劑抑酸治療患者隨訪5年的研究發(fā)現(xiàn)，PPIs治療患者急性腎損傷的發(fā)生風險較H2受體拮抗劑治療患者高，表明PPIs使用時間與慢性腎臟不良預(yù)后的發(fā)生風險呈正相關(guān)，使用時間越長，腎損傷的風險越大。Xie等[21]的研究顯示，與服用H2受體拮抗劑患者相比，服用PPIs患者腎功能下降的風險高22%，出現(xiàn)新的慢性腎臟疾病的風險高28%，出現(xiàn)終末期腎病-腎衰竭的風險高96%。Blank等[22]納入572 661例使用PPIs患者的病例對照研究顯示，確診AIN患者36例，擬診AIN患者26例，提示服用PPIs會增加AIN發(fā)生的風險。根據(jù)服用PPIs患者的臨床表現(xiàn)和診斷治療發(fā)現(xiàn)，PPIs腎臟損害患者的癥狀主要表現(xiàn)為腰部不適、血清肌酐和尿素氮升高、血尿、蛋白尿等，嚴重者可發(fā)生AIN，最終導(dǎo)致急性腎衰竭，故對出現(xiàn)PPIs相關(guān)癥狀的患者應(yīng)立即停藥，并給予對癥治療。

6 心腦血管事件

PPIs與心腦血管事件的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Xie等[23]對275 933例服用PPIs患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用PPIs 1年以上患者的死亡率升高25%；服用PPIs 2年以上患者的死亡率升高50%，表明長期服用(>1年)PPIs可增加服藥者的死亡風險，但無法證實兩者的直接因果關(guān)系，故長期服用PPIs與服藥者死亡風險升高的關(guān)系尚有待進一步證實。Shah等[24]通過近300萬例患者1 600余萬份病例資料對PPIs使用與心血管事件風險關(guān)系的統(tǒng)計分析顯示，與未服用PPIs群體相比，服用PPIs患者心臟病發(fā)作風險升高16%，心臟病死亡風險增加1倍，而H2受體拮抗劑與的心血管事件的發(fā)生風險升高無相關(guān)性。Wang等[25]對使用PPIs患者120 d隨訪期間缺血性腦卒中住院風險的研究顯示，使用PPIs增加了第一次缺血性腦卒中的發(fā)生風險，且該風險與抗血小板藥物不相關(guān)。

PPIs可降低血管壁一氧化氮總量，而一氧化氮對血管具有保護作用，降低一氧化氮總量會減弱其血管保護作用，增加心腦血管疾病的發(fā)生風險。目前，有關(guān)PPIs對心腦血管損害的證據(jù)均為觀察性研究，而PPIs是心腦血管事件的直接原因還是心腦血管事件風險增加的標志物仍有待更多循證醫(yī)學研究的證實。

7 胃黏膜病變

長期使用PPIs與胃黏膜病變具有相關(guān)性。Cheung等[26]的研究認為，長期使用PPIs與胃黏膜病變(如萎縮性胃炎、胃息肉、胃內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌)有一定相關(guān)性，萎縮性胃炎、腸上皮化生與胃癌密切相關(guān)，長期使用PPIs可能誘導(dǎo)萎縮性胃炎/腸上皮化生的進展。Tran-Duy等[27]的研究認為，長期使用PPIs可增加胃底腺息肉的發(fā)生，與胃黏膜對低胃酸引發(fā)高胃泌素血癥的囊性反應(yīng)有關(guān)，但此形態(tài)改變并無癌變的可能。

章國良和孫元水[28]的研究顯示，PPIs可抑制胃酸的分泌，引起血清胃泌素水平反應(yīng)性升高，長期使用PPIs患者的高胃泌素血癥可能與腸嗜鉻細胞增生有關(guān)，但尚無引發(fā)腫瘤的相關(guān)證據(jù)。長期抑酸治療可導(dǎo)致具有促進泌酸腺體增殖的胃泌素分泌細胞代償性增殖，引起高胃泌素血癥。胃泌素對正常黏膜組織和腫瘤組織均具有促生長、促分裂及營養(yǎng)作用，可能與胃黏膜增生、消化道息肉、腫瘤等黏膜病變的發(fā)生相關(guān)。此外，胃泌素還可通過下調(diào)腦腸肽水平引起萎縮性胃炎。因此，高胃泌素血癥可能是PPIs長期用藥導(dǎo)致多種胃黏膜病變的共同機制。

8 肝性腦病

長期使用PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生明顯相關(guān)。Tsai等[29]對肝性腦病患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，PPIs與肝硬化患者肝性腦病發(fā)生風險升高相關(guān)，且肝性腦病的發(fā)生風險可隨PPIs使用量的增加而升高。Dam等[30]對服用PPIs肝硬化腹水患者的隊列研究顯示，服用PPIs是肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的危險因素，與金曉靜等[31]的研究結(jié)論相似。但Terg等[32]的大型多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，服用PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生無關(guān)。

目前，有關(guān)PPIs與肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎發(fā)生關(guān)系的研究結(jié)果存在爭議，但仍應(yīng)重視肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎患者使用PPIs的嚴格規(guī)范及適應(yīng)證；此外，還需通過前瞻性臨床研究進一步明確PPIs對肝硬化患者發(fā)生肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎風險的影響。肝性腦病是肝硬化的嚴重并發(fā)癥，長期使用PPIs可能降低胃腸道pH值，削弱胃酸的屏障作用，從而導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)和維生素B12缺乏。

9 癡 呆

PPIs的使用可能與癡呆相關(guān)。Gomm等[33]對73 679例75歲以上基線時未患癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中2 950例連續(xù)服用PPIs超過18個月，以18個月作為一個隨訪周期，與未服用PPIs對照組相比，服用PPIs患者的癡呆發(fā)生風險顯著增高。Haenisch等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PPIs與癡呆有相關(guān)性。但Gray等[35]對3 484例65歲以上未患癡呆患者平均隨訪7.5年的研究顯示，長期使用PPIs與癡呆無直接相關(guān)關(guān)系。長期使用PPIs導(dǎo)致癡呆的具體機制尚不明確，林素娜和厲有名[36]認為，可能與PPIs能夠改變β-淀粉樣斑塊形成過程有關(guān)?，F(xiàn)有研究結(jié)論僅可提供PPIs與癡呆發(fā)生的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，并不能證明PPIs可直接導(dǎo)致癡呆，為了評估老年群體PPIs與癡呆的因果關(guān)系，尚需隨機前瞻性的臨床研究證據(jù)?；谝陨涎芯?，臨床醫(yī)師應(yīng)當遵循相關(guān)診治共識和指南，避免老年人群長期、過多、不當使用PPIs。

10 結(jié) 語

胃酸相關(guān)性疾病患者往往需要服用PPIs進行治療，但長期使用PPIs存在多種安全風險?，F(xiàn)有PPIs長期用藥的安全性研究大多為回顧隊列研究或病例對照研究，PPIs發(fā)生安全風險的機制尚未完全明確，需要更多前瞻性隨機對照研究的證實。嚴格掌握PPIs使用的臨床適應(yīng)證，正確合理的劑量及療程應(yīng)用有助于降低PPIs使用的安全風險，建議PPIs治療每年不超過3個療程，2周為1個療程[37]。對于確需長期服用PPIs患者，應(yīng)重視其可能引起的安全風險，特別對營養(yǎng)不良、合并慢性疾病、高齡、骨質(zhì)疏松等高危人群，應(yīng)謹慎評估PPIs的用藥風險和獲益，并進行必要的用藥監(jiān)測。