商之涵，盧岳青，劉文飛，董 翼，方 勇

(解放軍第三〇五醫(yī)院普外科，北京100017)

下肢靜脈曲張主要是指下肢淺靜脈彎曲、膨出、扭曲、擴(kuò)張和伸展，以腿部沉重感、腫脹感和疼痛為常見(jiàn)癥狀，有時(shí)也可伴有瘙癢、針刺感、燒灼感及下肢皮膚營(yíng)養(yǎng)障礙性改變。此外，2018年Yetkin等[1]首次發(fā)現(xiàn)并提出，將下肢瘀斑列為靜脈曲張的新征象(瘀斑是指下肢皮膚上>3 mm的出血性病變，形成扁平、圓形或不規(guī)則、藍(lán)色或紫色斑塊)。下肢靜脈曲張是一般人群中最常見(jiàn)的疾病之一，近年來(lái)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，慢性靜脈疾病的流行率為40%～70%，靜脈曲張影響了73%的女性和56%的男性[1-2]。其嚴(yán)重影響著患者健康和生活質(zhì)量，造成家庭和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。下肢靜脈曲張是下肢靜脈性潰瘍的發(fā)病基礎(chǔ)，呈漸進(jìn)式發(fā)展，多是最早出現(xiàn)下肢靜脈曲張，然后演變?yōu)橄轮俜e型皮炎，最后發(fā)生靜脈性潰瘍[3]。由于病變初期往往癥狀輕微，多數(shù)患者未獲得及時(shí)有效的干預(yù)，導(dǎo)致后期嚴(yán)重影響生活質(zhì)量并增加多余的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。然而，目前學(xué)界對(duì)下肢靜脈曲張的各項(xiàng)研究尚無(wú)定論，分析探討其相關(guān)危險(xiǎn)因素可為下肢靜脈曲張的早期防治工作提供有效依據(jù)。

1 遺 傳

遺傳與基因在下肢靜脈曲張的發(fā)生中起重要作用。Fokou等[4]對(duì)撒哈拉以南非洲地區(qū)319例慢性靜脈疾病患者的研究顯示，17.7%的患者有慢性靜脈疾病的家族病史，有家族病史的患者中母親患病占52.6%，父親患病占42.1%，而父母雙方均患病情況的占5.3%。而Crebassa等[5]納入21 319例下肢靜脈曲張患者橫斷面研究報(bào)道，60.4%的患者有慢性靜脈疾病的家族病史，父親患病占7.5%，母親患病占40.9%，父母雙方均患病的情況占12.0%。有學(xué)者從細(xì)胞分子水平對(duì)遺傳因素導(dǎo)致下肢靜脈曲張的機(jī)制進(jìn)行了探索。Shadrina等[6]的研究證實(shí)了涉及炎癥和血管發(fā)育的基因多態(tài)性在靜脈曲張遺傳易感性中的作用，且大多數(shù)多態(tài)性位于或接近于參與血管發(fā)育、重塑和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的基因。Studennikova等[7]在對(duì)兒童和青少年靜脈曲張患病情況的研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張的轉(zhuǎn)變是無(wú)分化結(jié)締組織發(fā)育不良的一種微小現(xiàn)象，是纖維結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)的異常導(dǎo)致的細(xì)胞壁失效。Shadrina等[8]分析了俄羅斯族單核苷酸多態(tài)性rs13155212和AGGF1基因(G斑塊和FHA結(jié)構(gòu)域1的血管生成因子)中rs7704267與腿部靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，認(rèn)為AGGF1基因多態(tài)性不增加俄羅斯民族腿部靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)或影響較低，需要在對(duì)較大的群體進(jìn)行分析后才能揭示。此外，Salnikova等[9]研究指出，MYH9基因與下肢靜脈曲張明顯關(guān)聯(lián)。

2 年 齡

有研究指出，靜脈曲張是一種慢性退行性疾病，發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加,高齡是下慢性靜脈疾病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[3,10]。原因可能與隨年齡的增長(zhǎng)靜脈瓣膜張力逐漸降低有關(guān)。并且老年人常因小腿肌肉泵功能減弱，不足以對(duì)抗靜脈流出阻力，造成血液回流困難，下肢靜脈持續(xù)高壓，從而形成下肢靜脈曲張[11]。比利時(shí)和盧森堡的一項(xiàng)流行病研究顯示[12]，年齡是慢性靜脈疾病的主要危險(xiǎn)因素，年齡的增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床征象(CEAP中的C分級(jí))、更多的癥狀以及更低的生活質(zhì)量(GIS評(píng)分)。丹麥的一項(xiàng)跟蹤調(diào)查也顯示，無(wú)論男性還是女性年齡都是下肢靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[13]。

3 身高與體重

身高是下肢靜脈曲張的預(yù)期危險(xiǎn)因素之一。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)于駐京某衛(wèi)戍部隊(duì)?wèi)?zhàn)士的流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)[14]，身高180 cm以上戰(zhàn)士下肢靜脈曲張患病率較其他身高組高，認(rèn)為可能與身高造成的下肢血管靜脈壓力增大有關(guān)。目前雖無(wú)獨(dú)立研究證實(shí)身高是下肢靜脈曲張的單因素變量，但研究顯示下肢靜脈曲張與體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)有關(guān)，肥胖在下肢靜脈曲張的癥狀及病因?qū)W中有重要影響。體重與原發(fā)性靜脈疾病的臨床嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，超重和肥胖是慢性原發(fā)性靜脈疾病患者病情加重的危險(xiǎn)因素[15]。肥胖產(chǎn)生的體重壓力會(huì)造成股靜脈血液回流受阻，同時(shí)，肥胖人群的血液黏稠對(duì)股靜脈回流產(chǎn)生阻礙，并可能增加炎癥風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致下肢靜脈曲張。Engelberger等[16]的一項(xiàng)研究驗(yàn)證了相比非肥胖受試者，肥胖受試者每日下肢體積更大的假設(shè)，認(rèn)為肥胖是下肢體積增大的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可能與肥胖個(gè)體的靜脈瓣膜功能會(huì)逐漸失效的潛在機(jī)制有關(guān)。Fokou等[4]的研究則顯示，肥胖是下肢靜脈曲張的第二大危險(xiǎn)因素。根據(jù)多元分析，在超重(BMI為25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)患者中，慢性靜脈疾病的臨床征象(CEAP的C級(jí)別)顯著提高，且在肥胖人群中更明顯[17]。Lee等[18]的研究認(rèn)為肥胖與慢性靜脈功能不全的進(jìn)展有關(guān)。Seidel等[19]進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，女性(r=0.43)的BMI與臨床征象分級(jí)(CEAP中C的分級(jí))呈正相關(guān)，但男性(r=0.07)卻未見(jiàn)BMI與臨床征象分級(jí)(CEAP中C的分級(jí))的相關(guān)性。

4 性 別

由于妊娠、激素、生活習(xí)慣等方面的特性，女性罹患下肢靜脈曲張的比例普遍高于男性。Vuylsteke 等[12]研究顯示，在所有年齡組中(包括18～34歲，35～50歲，51～64歲，≥65歲組)，女性的臨床征象分級(jí)(CEAP中C的分級(jí))的嚴(yán)重程度均明顯高于男性(P<0.001)，且每一年齡組中，女性妊娠例數(shù)與臨床征象分級(jí)(CEAP中C的分級(jí))顯著相關(guān)，即妊娠次數(shù)多的女性臨床征象(CEAP中的C分級(jí))更高。靜脈曲張?jiān)谌焉锲陂g尤為常見(jiàn)。Kasperczak等[20]觀察發(fā)現(xiàn)，妊娠前3個(gè)月(即妊娠前期)時(shí)未檢出靜脈缺陷癥狀的孕婦隨孕周的增加，出現(xiàn)靜脈曲張情況也增加，在妊娠中晚期時(shí)慢性靜脈疾病的發(fā)生率較妊娠初期顯著增高，且在妊娠晚期最為明顯。此外，下肢靜脈曲張?jiān)谂灾懈甙l(fā)還可能與激素、藥物等因素有關(guān)。俄羅斯的一項(xiàng)人口學(xué)分析也得出，絕經(jīng)是慢性靜脈疾病的危險(xiǎn)因素，更年期也是靜脈曲張的危險(xiǎn)因素[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，女性服用避孕藥物也是慢性靜脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]。在生活方式上，女性普遍會(huì)穿高跟鞋，鞋跟在3.5 cm以上時(shí)會(huì)對(duì)小腿肌肉產(chǎn)生負(fù)累，而當(dāng)高跟鞋在7 cm以上時(shí)，下肢靜脈的壓力顯著增高，罹患風(fēng)險(xiǎn)顯著增大[23]。

5 職 業(yè)

在不同的職業(yè)人群中，下肢靜脈曲張的患病率存在較大差異。這主要與不同職業(yè)的工作環(huán)境、性質(zhì)及工作要求所導(dǎo)致的重體力勞動(dòng)、長(zhǎng)久站立等行為有關(guān)[14]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從事農(nóng)業(yè)和重體力勞動(dòng)者下肢靜脈曲張患病率明顯高于輕中度體力勞動(dòng)者[24]。而在下肢靜脈曲張伴靜脈潰瘍患者中，重體力工作者比例也顯著高于單純靜脈曲張患者[25]。有調(diào)查顯示，煤井礦下一線職工的發(fā)病率為21.63%，醫(yī)護(hù)人員為20.67%，中學(xué)教師為16.36%，導(dǎo)購(gòu)員為38.10%，顯著高于一般人群，長(zhǎng)時(shí)間站立是較為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[26-29]。一項(xiàng)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，護(hù)士下肢靜脈曲張的發(fā)病與日常工作強(qiáng)度及站立時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān)[30]。伊朗東北部一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，女性美發(fā)師靜脈曲張的患病率為47.7%，且下肢靜脈曲張的發(fā)生與站立時(shí)間顯著相關(guān)[31]。駐京某衛(wèi)戍部隊(duì)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示[14]，衛(wèi)戍部隊(duì)?wèi)?zhàn)士下肢靜脈曲張的患病率較高，相較于其他級(jí)別軍事單位，一方面，國(guó)家級(jí)軍事單位警衛(wèi)任務(wù)要求更高，在站立姿勢(shì)、腰帶束緊程度、服裝、身高等均嚴(yán)格，另一方面，高級(jí)別重要軍事單位哨位多，執(zhí)勤任務(wù)繁重，站崗執(zhí)勤戰(zhàn)士單人單次最長(zhǎng)曾達(dá)12 h，因此駐京衛(wèi)戍部隊(duì)?wèi)?zhàn)士的患病率也隨著單位級(jí)別的增高而增加。因此認(rèn)為，久站時(shí)，小腿腓腸肌處于松弛狀態(tài)，難以將血液泵回心臟，加之人體自身重力作用，使得腿部靜脈壓力過(guò)大，進(jìn)而導(dǎo)致下肢淺靜脈曲張?；谏鲜鲆蛩?，重體力勞動(dòng)時(shí)，下肢靜脈瓣膜又因承受過(guò)大額外壓力更易造成下肢靜脈曲張。

6 地理環(huán)境

在不同的地理區(qū)域，下肢靜脈曲張也呈現(xiàn)出不同水平的發(fā)病率，在亞洲慢性靜脈疾病的發(fā)病率為51.93%，而東歐、拉丁美洲及西歐的發(fā)病率分別為70.18%、68.11%、61.65%[22]。近年來(lái)，國(guó)際靜脈聯(lián)盟項(xiàng)目的參與國(guó)家相繼報(bào)道了各自的國(guó)內(nèi)發(fā)病率，其中西班牙為48.5%，比利時(shí)和盧森堡為61.3%，巴基斯坦為38.4%，俄羅斯為69.3%[12,21,32-33]。盡管部分?jǐn)?shù)據(jù)間尚未系統(tǒng)的校正研究偏差，但地區(qū)間差異情況指示下肢靜脈曲張可能與各地區(qū)的地理?xiàng)l件、氣候環(huán)境及社會(huì)生活等方面的差異有關(guān)。有學(xué)者指出，發(fā)展中國(guó)家對(duì)于疾病流行率的數(shù)據(jù)欠缺，尤其是無(wú)癥狀的周?chē)鷦?dòng)脈疾病的診斷與統(tǒng)計(jì)[34]。de Souza等[35]對(duì)巴西東北部的一項(xiàng)社會(huì)人口學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性靜脈潰瘍疾病在低收入患者中更為普遍。Kanchanabat和Stapanavatr[36]的研究報(bào)道顯示，泰國(guó)患者的平均年齡較西方患者小。再如，在非洲撒哈拉以南的喀麥隆地區(qū)，下肢靜脈曲張的發(fā)病較西方國(guó)家呈年輕化，研究者認(rèn)為與以下原因有關(guān)：①早期難以察覺(jué)黑皮膚患者的毛細(xì)血管擴(kuò)張征象；②與地區(qū)內(nèi)文化和習(xí)俗禁忌影響患者就醫(yī)行為有關(guān)；③暴露在炎熱氣候環(huán)境中會(huì)使靜脈疾病惡化[4]。Piérard-Franchimont等[37]研究證實(shí)了腿部慢性靜脈疾病的發(fā)病有明顯的季節(jié)性變化，且與溫度成反比，主要與環(huán)境溫度變化導(dǎo)致的血管舒縮現(xiàn)象相關(guān)[38]，提議在未來(lái)研究中納入氣候因素作為考慮。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國(guó)人與西班牙裔、非西班牙裔白人、亞裔等不同種族的人群在疾病特征上也會(huì)出現(xiàn)差異[4]。

7 基礎(chǔ)疾病

下肢靜脈曲張也可繼發(fā)于某些疾病，包括下肢深靜脈血栓形成后綜合征、髂靜脈壓迫綜合征、布加綜合征等[39]。此外，一些遺傳病，如Klippel-Trenaunay綜合征、CADASIL、FOXC基因突變、desmuli失調(diào)和Ehlers-Danlos綜合征等在早期就會(huì)出現(xiàn)下肢靜脈曲張[40]。Lesnyak等[41]的研究還發(fā)現(xiàn)，與健康的同齡人相比，40～60歲的膝上型膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)慢性靜脈功能不全的癥狀，膝上型膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的患者被診斷為下肢靜脈曲張的比例為43%，并且有慢性靜脈功能不全的跡象。Talic等[42]評(píng)估了青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸對(duì)下肢靜脈曲張發(fā)病的影響，結(jié)果表明，與無(wú)青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸病史的對(duì)照組相比，有青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸病史的患者下肢靜脈曲張病的發(fā)生率更高[8.1%(7/87)比25.8%(23/89)]。

8 小 結(jié)

近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)下肢靜脈曲張進(jìn)行了多方面研究，試圖探索其相關(guān)病因及發(fā)病機(jī)制，但仍尚未形成對(duì)其確切的闡述。大多數(shù)研究尚未在細(xì)胞分子水平上深入開(kāi)展，且許多仍停留在對(duì)久坐久站等傳統(tǒng)觀點(diǎn)的重復(fù)論證。下肢靜脈曲張是一項(xiàng)慢性漸進(jìn)性血管外科疾病，明確危險(xiǎn)因素對(duì)其早期預(yù)防及治療具有重要意義。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，下肢靜脈曲張的相關(guān)研究將更為全面。