李華鋼，肖勁松，朱虹

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430071）

帕金森病 （Parkinson disease，PD） 是常見的復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因尚未完全清楚［1］。左旋多巴聯(lián)合使用多巴脫羧酶 （amino acid decarboxylase，AADC） 抑制劑是PD最常見的治療手段［2］，然而隨著疾病進(jìn)展和持續(xù)使用藥物時間的延長，許多患者會出現(xiàn)運動波動和異動癥，同時使正常情況下有效的左旋多巴劑量不能產(chǎn)生持續(xù)的療效［3］。當(dāng)左旋多巴的脫羥反應(yīng)受AADC阻斷后，左旋多巴會在兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶 （catechol-O-methyl transferase，COMT） 作用下轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴（3-O-metheldopa，3-O-MD） ，并促進(jìn)血漿和腦內(nèi)3-OMD聚集［4］。

恩他卡朋是一種COMT抑制劑，可以通過阻斷COMT降低左旋多巴向3-O-MD轉(zhuǎn)化來提高左旋多巴藥物濃度，進(jìn)而提高療效［5-6］。大型隨機對照試驗［7-9］顯示，恩他卡朋與左旋多巴/卡比多巴 （levodopa/carbidopa plus entacapone，LCE） 聯(lián)合治療有劑末效應(yīng)PD患者，無論從統(tǒng)一PD評定量表 （unified Parkinson disease rating scale，UPDRS） 評分，還是患者“開”期時間、“關(guān)”期時間等方面，其療效都顯著優(yōu)于不使用恩他卡朋患者。

然而關(guān)于LCE治療對PD患者焦慮、抑郁的影響目前尚未見報道，對PD患者生活質(zhì)量的作用研究也較少。本研究通過隨機對照臨床試驗，評估LCE與單獨左旋多巴/卡比多巴治療對劑末效應(yīng)PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2014年3月1日至2016年1月1日期間就診于武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的120例原發(fā)性PD患者 （參考英國PD學(xué)會腦庫臨床分類標(biāo)準(zhǔn)［10］） 。入組標(biāo)準(zhǔn)：自愿簽署知情同意書； 符合英國PD學(xué)會腦庫臨床分類標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～80歲；至少使用1個月左旋多巴治療且在1個月內(nèi)劑量穩(wěn)定；患者出現(xiàn)劑末效應(yīng) （QUICK問卷＞2個陽性答案）；患者有輕度及以上焦慮和 （或） 抑郁［漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton's anxiety，HAMA） 評分＞7和 （或） 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's depression，HAMD） 評分＞7 ］；簡易精神狀態(tài)檢查量表 （mini-mental state examination，MMSE）評分≥24分；患者或其照料者能夠正確填寫家庭日記；育齡婦女同意在試驗期間采用有效的避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在或者曾經(jīng)使用過恩他卡朋治療的患者；非典型或繼發(fā)性PD；多巴胺能治療相關(guān)的幻覺或精神疾病；合并神經(jīng)系統(tǒng)其他器質(zhì)性疾??；頭部CT或者核磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 顯示腦梗死、腦積水、腦萎縮、占位性病變等；基線前1個月內(nèi)合并使用神經(jīng)安定劑、可能引起錐體外系不良反應(yīng)的藥物或其他試驗藥物者；存在嚴(yán)重的劑量高峰易動癥；妊娠或哺乳期婦女；對試驗藥物過敏患者。所有患者均簽署了紙質(zhì)版知情同意書，本研究獲得武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會同意和批準(zhǔn)。

1.2 分組

本研究為隨機對照臨床試驗，采用R2.0軟件生成受試者的隨機分組碼，根據(jù)患者入組順序給予相應(yīng)編號的藥物治療。入組患者按照1∶1隨機分入試驗組 （LCE組） 與對照組 （左旋多巴/卡比多巴組，LC組） 。2組均持續(xù)治療12周，隨訪期為基線期 （0周） 、4周、8周、12周。干預(yù)措施：LCE組，恩他卡朋 （200 mg/片，諾華制藥有限公司） 與患者既往服用的左旋多巴 （250 mg/片，北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司） /卡比多巴 （25 mg/片，精華制藥集團股份有限公司） 同時服用。給藥方法在整個12周的試驗過程中保持不變，即恩他卡朋 （200 mg） 與每一劑量的左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合使用。LC組，左旋多巴與卡比多巴聯(lián)合使用。

1.3 療效評價及安全性評估

（1） 主要終點：第12周時患者焦慮HAMA評分、抑郁HAMD評分及PD生活質(zhì)量PDQ-39評分相對于基線期的變化。 （2） 次要終點：UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分評分相對于基線的變化；清醒狀態(tài)下“開”的時間相對于基線期的變化；“關(guān)”的時間相對于基線期的變化。安全性評估主要包括不良事件和嚴(yán)重不良事件的監(jiān)測和記錄，4次隨訪生命體征記錄、實驗室檢查和合并用藥記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究療效分析按意向性治療 （intention-to-treat，ITT） 人群分析和符合方案治療 （per-protocol，PP） 人群分析。采用SAS8.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。2組間差異比較，計量資料采用Student t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本信息

本試驗納入篩選143例受試者，其中排除23例，實際入選120例，隨機分為LCE組 （60例） 、LC組 （60例） 。LCE組中受試者共6例 （10%） 脫落，其中3例意愿退出、1例不良反應(yīng)、2例失訪；LC組中受試者共8例 （13.3%） 脫落，其中3例意愿退出、2例不良反應(yīng)、2例療效不佳、1例失訪。最終完成試驗受試者106例（LCE組54例、LC組52例） 。因此本試驗ITT分析人群共120例 （LCE組60例，LC組60例） ，PP分析人群共106例 （LCE組54例，LC組52例） 。

LCE組男39例 （65%） ，年齡 （65.4±8.5） 歲，Hoehn和Yahr 分級2～3級55例 （92%） ，病程 （7.9±4.3） 年，左旋多巴日劑量 （591.2±284.3 ） mg； LC組男41例（68%） ，年齡 （64.6±8.9） 歲，Hoehn和Yahr 分級2～3級56例 （94%） ，病程 （7.6±4.4） 年，左旋多巴日劑量（604.7±298.4） mg，見表1。2組人口學(xué)特征與臨床特征比較均無統(tǒng)計學(xué)差異 （均P ＞ 0.05） 。

表1 受試者基線期特征Tab.1 Baseline characteristics between the two groups

2.2 主要研究終點

ITT統(tǒng)計分析顯示，基線期LCE組和LC組患者焦慮HAMA評分無統(tǒng)計學(xué)差異 （12.7±5.2，95% CI：11.4～14.0 和 12.1±4.6，95% CI：10.9～13.3，P = 0.505） ，治療12周后，2組HAMA評分都有所下降，但是LCE組相對于基線下降的數(shù)值顯著高于LC組 （3.6±1.3，95% CI：3.3～3.9和1.3±0.7，95% CI：1.1～1.5，P =0.018） 。

基線期LCE組和LC組患者抑郁HAMD評分也無統(tǒng)計學(xué)差異 （14.1±5.6，95% CI：12.7～15.5和12.9±5.5，95% CI：11.5～14.3，P = 0.239） ，治療12周后LCE組相對于基線的HAMD評分下降幅度顯著大于LC組 （5.2±1.9，95% CI：4.7～5.7和1.2±0.7，95% CI：1.0～1.4，P ＜ 0.001） 。

LCE組治療12周后生活質(zhì)量PDQ-39評分相對于基線下降幅度也顯著優(yōu)于LC組 （14.1±7.8，95%CI：12.1～16.1和6.9±4.2，95% CI：5.8～8.0，P ＜ 0.001） 。在PP人群中，主要研究終點結(jié)果與ITT結(jié)果基本一致。

2.3 次要研究終點

LCE組UPDRSⅠ～Ⅳ部分評分相對于基線的改變均高于LC組 （均P ＜ 0.05） 。見表2。LCE組清醒狀態(tài)下“開”的時間相對于基線期的改善程度顯著高于LC組 （1.7±0.5和0.4±0.1，P ＜ 0.001）；“關(guān)”的時間相對于基線期的下降幅度也顯著高于LC組 （1.4±0.4和0.3±0.1，P ＜ 0.001） 。見表2。PP人群中次要研究終點結(jié)果也與ITT結(jié)果基本一致。

2.4 運動癥狀改善與未改善患者焦慮抑郁狀態(tài)分析

根據(jù)患者治療12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分評分相對于基線的改善情況，進(jìn)一步將患者分為運動癥狀改善組 （改善亞組，“UPDRSⅡ部分評分改善≥10%和Ⅲ部分評分改善≥10%” ） 及運動癥狀未明顯改善組 （未改善亞組） 。LCE組患者改善亞組39例，未改善亞組21例；LC組患者改善亞組20例，未改善亞組40例。結(jié)果顯示治療12周后LCE組患者中改善亞組焦慮HAMA和抑郁HAMD評分下降幅度均顯著優(yōu)于未改善亞組 （均P ＜ 0.001，表3） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有間接降低焦慮、抑郁的作用。而無論改善亞組中還是未改善亞組患者中，治療12周后LCE組HAMD抑郁評分降低幅度都優(yōu)于LC組 （均P ＜ 0.001，表4） ，而HAMA焦慮評分降低幅度在運動癥狀未改善患者中LCE與LC組無統(tǒng)計學(xué)差異 （P = 0.183，表4） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有直接降低抑郁的作用而無直接降低焦慮的作用。

2.5 安全性評價

本研究中，報告嚴(yán)重不良事件共3例，患者均退出試驗，LCE組1例 （重度感染） ，LC組2例 （腎衰竭、重度心絞痛） ，均與試驗藥物無關(guān)。LCE組運動障礙/異動癥4例 （7%） ，幻覺3例 （5%） ，尿色改變4例 （7%） ，頭暈2例 （3%） 、失眠2例 （3%） 、便秘、腹瀉、腹痛、高血壓、體質(zhì)量減輕各1例 （各占2%）；LC組運動障礙/異動癥3例 （5%） ，幻覺3例 （5%） ，尿色改變0例 （0%） ，頭暈3例 （5%） 、失眠1例 （2%） 、便秘2例 （3%） 、腹瀉、腹痛、高血壓各1例 （各占2%） 、體質(zhì)量減輕0例 （0%） 。LCE組尿色改變發(fā)生率高于LC組 （P ＜ 0.05） ，其余不良反應(yīng)發(fā)生率2組無統(tǒng)計學(xué)差異 （均P ＞ 0.05） 。

表2 2組治療前后次要療效指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of the secondary efficacy index before and after treatment between the two groups

表3 LCE組患者中改善亞組和未改善亞組的焦慮抑郁評估比較Tab.3 Comparison of HAMA and HAMD scores between subgroups in the LCE group

表4 LCE組與LC組根據(jù)運動癥狀改善程度進(jìn)行的HAMA和HAMD評分比較Tab.4 Comparison of HAMA and HAMD scores by motion between the LCE and LC groups

3 討論

本研究采用隨機平行對照及ITT分析法評估了LCE治療對劑末效應(yīng)PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響。在基線期時LCE組與LC組的人口信息學(xué)特征、臨床特征、臨床疾病評估等均無統(tǒng)計學(xué)差異，因此具有可比性。本試驗結(jié)果顯示， （1） LCE治療可以顯著降低患者的焦慮評分、抑郁評分，提高患者生活質(zhì)量。 （2） LCE治療可以顯著降低患者UPDRSⅠ～Ⅳ部分評分，其中UPDRSⅠ、Ⅲ部分評分差異更大；顯著提高了患者“開”的時間，縮短了患者“關(guān)”的時間。

研究［11-12］顯示3.6%～40%的PD患者同時合并焦慮癥狀，患者的焦慮與運動癥狀、步伐問題、功能障礙、“開”、“關(guān)”波動等都顯著相關(guān)［13-14］。同時，焦慮還對患者的生活質(zhì)量有負(fù)面影響［15］。本研究結(jié)果證明LCE治療可以顯著降低患者的焦慮評分，原因可能是藥物通過抑制COMT來降低患者對于精神障礙的敏感度［16］；治療后患者其他功能障礙、運動癥狀等的改善使患者焦慮狀態(tài)下降，即恩他卡朋可能通過直接或間接作用影響患者焦慮情況。為了進(jìn)一步探索這個問題，本研究根據(jù)患者治療12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分評分的相對于基線的改善情況，進(jìn)一步將患者分為運動癥狀改善亞組及未改善亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12周后LCE組患者改善亞組中焦慮HAMA下降幅度顯著高于未改善亞組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有通過改善運動功能從而間接降低焦慮的作用。而HAMA焦慮評分降低幅度在運動癥狀未改善患者中LCE與LC組無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞0.05） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療無直接降低焦慮的作用。

抑郁在PD患者中十分常見，40%～70%的患者伴有抑郁癥狀［17-18］。抑郁可能和患者認(rèn)知功能及運動功能的快速惡化密切相關(guān)［19］，并顯著影響患者的生活質(zhì)量［18-19］。但是許多研究［2，20-21］顯示，在患者出現(xiàn)PD前期，其抑郁發(fā)生比例就已經(jīng)顯著升高，抑郁是PD的獨立風(fēng)險因素。抑郁和PD之間的關(guān)系較為復(fù)雜，有研究［20-21］顯示PD和抑郁之間可能有著共同的致病因素。本研究發(fā)現(xiàn)，LCE治療顯著降低了患者的抑郁評分，可能原因包括：藥物直接對抑郁的改善作用 （通過抑制COMT進(jìn)而降低患者對于精神障礙的敏感度）；藥物治療后患者認(rèn)知功能和運動功能恢復(fù)，從而改善抑郁狀態(tài)。為了探索恩他卡朋對于抑郁的直接或間接影響，本研究進(jìn)一步分析了運動癥狀改善與未明顯改善對于抑郁的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12周后LCE組患者改善亞組中抑郁HAMD下降幅度顯著高于未改善亞組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有通過改善運動功能從而間接降低抑郁的作用。而無論在運動癥狀改善組中還是在未改善組患者中，治療12周后LCE組HAMD抑郁評分降低幅度都優(yōu)于LC組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有直接降低抑郁的作用。

PD患者的生活質(zhì)量及社會功能的恢復(fù)是近年來PD治療的熱點［1，22］。研究［22-23］顯示除了改善患者的運動功能、認(rèn)知功能等外，患者生活質(zhì)量的提升也應(yīng)該作為重要的療效評估維度。本研究顯示LCE治療可以顯著改善PD患者的生活質(zhì)量評分，結(jié)果與以往研究［24］一致，可能原因包括：藥物治療改善了患者的運動功能，使患者較大幅度提高生活能力，從而提高了生活質(zhì)量；藥物治療改善了患者的焦慮、抑郁等非運動功能，從而提高了患者生活質(zhì)量。除此以外，本研究還發(fā)現(xiàn)LCE治療可以顯著改善患者UPDRSⅠ～Ⅳ評分，提高患者“開”的時間，縮短患者“關(guān)”的時間，與以往研究［7-9］結(jié)果一致。

綜上所述，本研究證實了LCE治療可以顯著改善劑末現(xiàn)象PD患者焦慮、抑郁評分；可以顯著提高生活質(zhì)量，降低UPDRSⅠ～Ⅳ評分，延長患者“開”的時間，降低患者“關(guān)”的時間。本研究尚有一些不足之處：單中心研究；樣本量較少。下一步要進(jìn)行更大樣本的、多中心的隨機對照研究，進(jìn)一步評估LCE治療對PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量中的作用。