李盛波，鄭勇斌，魏捷，楊超

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.胃腸外科，湖北 武漢 430060)

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。近年來(lái)，胃癌相關(guān)的研究發(fā)展迅速，手術(shù)是治療胃癌的主要手段。1994年日本Kitano等首次報(bào)道將腹腔鏡應(yīng)用于早期胃癌的治療，2001年Goh等[1]報(bào)道將腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)用于治療進(jìn)展期胃癌，取得了良好的近期療效。隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，目前早期胃癌行腹腔鏡胃癌根治術(shù)已得到認(rèn)可，但對(duì)于進(jìn)展期胃癌行腹腔鏡根治性手術(shù)的安全性與有效性，尚未達(dá)成共識(shí)[2]。能否實(shí)現(xiàn)腹腔鏡下胃癌無(wú)瘤原則和根治性原則，尤其是淋巴結(jié)清掃能否達(dá)到根治性水平，是腹腔鏡進(jìn)展期胃癌手術(shù)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。本文通過(guò)復(fù)習(xí)近年來(lái)發(fā)表的關(guān)于對(duì)比進(jìn)展期胃癌腹腔鏡輔助與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)安全性和有效性的文獻(xiàn)并對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行Meta分析，探討腹腔鏡治療進(jìn)展期胃癌的安全性和有效性。

資料與方法

一、文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為進(jìn)展期胃癌(分期為ⅠB～ⅢC)行根治術(shù)的病人；②入選文獻(xiàn)必須是比較腹腔鏡輔助和開(kāi)腹行胃癌根治術(shù)臨床療效和安全性的文獻(xiàn)；③研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)和回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究(retrospective non-randomized trial,RNT)均可入選；④原始研究必須有明確病例入選標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)、手術(shù)方式、手術(shù)安全性和有效性等數(shù)據(jù)，具有上述指標(biāo)中的至少2項(xiàng)的研究均可納入；⑤原文必須是公開(kāi)發(fā)表的英文或中文文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表；②無(wú)腹腔鏡輔助和開(kāi)腹手術(shù)對(duì)比數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③入選病例包含術(shù)前新輔助化療，遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、食管侵犯、腹膜播散者，有心、肝、肺、腎等器官功能障礙者；④摘要、病例報(bào)道、綜述或?qū)＜乙庖?jiàn)；⑤原始數(shù)據(jù)資料不完整或無(wú)法提取。

三、檢索策略

以“進(jìn)展期胃癌”、“advanced gastric cancer”、“開(kāi)腹”、“腔鏡”或“腹腔鏡”、“open gastrectomy”“l(fā)aparoscopy-assisted/laparoscopic-assisted”等檢索詞分別全面檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)上述檢索到的文獻(xiàn)擴(kuò)大檢索，確定無(wú)漏檢。檢索的文獻(xiàn)時(shí)間限定于2008年6月至2018年6月。

四、文獻(xiàn)篩選

由3名獨(dú)立的研究人員根據(jù)已確定的檢索策略，對(duì)每篇RCT或RNT的題目和摘要進(jìn)行審查和評(píng)價(jià)，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，初步確定符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最后3名獨(dú)立研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)討論后達(dá)成共識(shí)，形成最終的納入還是剔除文獻(xiàn)的決定。

五、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按事先設(shè)計(jì)好的表格，由3名評(píng)價(jià)者獨(dú)立從納入的研究中提取Meta分析所需要的信息，包括研究題目、作者、年份、樣本入選標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)本量、抽樣和分組的方法和過(guò)程、研究對(duì)象的基本資料、各個(gè)結(jié)果測(cè)量等數(shù)據(jù)。參照參考文獻(xiàn)[3]中質(zhì)量評(píng)價(jià)的方法，對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究設(shè)計(jì)(隨機(jī)、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量)、組間可比性(年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分期或浸潤(rùn)深度)和淋巴結(jié)清掃范圍，每滿足以上1條給予1顆“*”，根據(jù)所獲“*”數(shù)量將文獻(xiàn)分為：1級(jí)，0～5顆“*”；2級(jí)，6～9顆“*”。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

借助RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。經(jīng)異質(zhì)性分析和處理后，若研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；若研究間不具有同質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或優(yōu)勢(shì)比(OR)為合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為合并統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)表示，定義P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。對(duì)無(wú)法合并的研究結(jié)果、統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)參數(shù)僅作描述性分析評(píng)價(jià)。

結(jié) 果

一、入選文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共有12項(xiàng)對(duì)比進(jìn)展期胃癌腹腔鏡輔助和開(kāi)腹手術(shù)治療的研究入選，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。其中英文文獻(xiàn)7篇，中文文獻(xiàn)5篇；2篇RCT，10篇RNT；12篇文獻(xiàn)評(píng)分均為2級(jí)。全體研究樣本量合計(jì)4 199例，腹腔鏡組2 118例，開(kāi)腹組2 081例。納入研究的一般資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果

如表2。不同研究間手術(shù)時(shí)間、失血量、近端切緣距離、排氣時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間呈現(xiàn)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并；遠(yuǎn)端切緣距離、術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，與開(kāi)腹組比較，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)(P=0.01)，失血量少(P=0.00)，淋巴結(jié)數(shù)目差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06，圖2)；在切緣距離方面兩組比較，近端切緣距離差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)，遠(yuǎn)端切緣距離差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.92)；在術(shù)后恢復(fù)方面，與開(kāi)腹組相比，腹腔鏡組排氣時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間均顯著短于開(kāi)腹組(均P<0.05)，腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00，圖3)。

圖2 腹腔鏡組和開(kāi)腹組淋巴結(jié)清掃數(shù)目比較(森林圖)

圖3 腹腔鏡組和開(kāi)腹組術(shù)后并發(fā)癥比較(森林圖)

3篇文獻(xiàn)[5,9,11]報(bào)道了1年總生存率，以固定效應(yīng)模型合并，分析結(jié)果顯示腹腔鏡組與開(kāi)腹組1年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)；3篇文獻(xiàn)[6,12-13]報(bào)道了5年總生存率，以隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示腹腔鏡組與開(kāi)腹組5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。

三、敏感性分析

將每個(gè)研究逐一排除后，合并效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明上述結(jié)果穩(wěn)定。

四、漏斗圖分析發(fā)表偏倚

對(duì)所納入研究行漏斗圖分析顯示左右對(duì)稱性較好，未觀察到明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

表1 入選文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 腹腔鏡輔助組與開(kāi)腹組病人術(shù)中及術(shù)后情況的Meta分析情況

圖4 全體入選研究文獻(xiàn)漏斗圖(SE：標(biāo)準(zhǔn)誤)

討 論

手術(shù)治療是胃癌的主要治療手段，腹腔鏡胃癌手術(shù)作為一種微創(chuàng)治療方法，近年來(lái)發(fā)展迅速，技術(shù)日益成熟，取得了良好的療效。對(duì)早期胃癌，與開(kāi)腹手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)具有出血少、痛苦少、胃腸功能恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，療效和安全性已得到公認(rèn)；但對(duì)于進(jìn)展期胃癌，關(guān)于腹腔鏡手術(shù)是否達(dá)到根治標(biāo)準(zhǔn)及是否會(huì)增加病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍存疑慮[16]。

本Meta分析納入12篇文獻(xiàn)，納入研究的病例總數(shù)達(dá)4 199例，經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示均質(zhì)量較好。本研究通過(guò)比較腹腔鏡輔助和開(kāi)腹兩種手術(shù)方式的術(shù)中相關(guān)數(shù)據(jù)(出血量、切緣距離、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、手術(shù)時(shí)間)，術(shù)后恢復(fù)情況(進(jìn)食時(shí)間、排氣時(shí)間、住院時(shí)間)、并發(fā)癥及長(zhǎng)期生存率情況，進(jìn)而評(píng)價(jià)腹腔鏡輔助行進(jìn)展期胃癌根治術(shù)的安全性及有效性。結(jié)果顯示，與開(kāi)腹組相比，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，這與腹腔鏡缺乏直接的觸覺(jué)感知，行腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)需要更高的技術(shù)要求等因素有關(guān)，這就要求術(shù)者不斷磨煉和改善手術(shù)技能及團(tuán)隊(duì)配合，從而減少手術(shù)時(shí)間。淋巴結(jié)清掃數(shù)目反映手術(shù)對(duì)腫瘤的根治程度，而且是進(jìn)展期胃癌病人的重要預(yù)后因素。He等[17]研究顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)目是淋巴結(jié)陰性的局部進(jìn)展期胃癌病人術(shù)后生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，淋巴結(jié)清掃數(shù)目18枚以上的病人預(yù)后顯著優(yōu)于清掃數(shù)目18枚以下的病人。Biodni等[18]的研究表明淋巴結(jié)清掃數(shù)目在16枚以上的胃癌病人較淋巴結(jié)清掃數(shù)目16枚以下的病人生存率更高。近年來(lái)隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和術(shù)者腹腔鏡手術(shù)技能的普遍提升，腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃已能達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)?shù)母我?。本研究中，腹腔鏡組淋巴結(jié)清掃數(shù)目、遠(yuǎn)近端切緣距離與開(kāi)腹組相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明腹腔鏡輔助行進(jìn)展期胃癌根治術(shù)能達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)?shù)母涡砸?；在術(shù)后恢復(fù)方面，腹腔鏡組術(shù)中失血量、術(shù)后排氣時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間、住院時(shí)間均較開(kāi)腹組顯示出優(yōu)越性，且腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低，說(shuō)明對(duì)進(jìn)展期胃癌行腹腔鏡輔助下根治術(shù)對(duì)病人創(chuàng)傷程度更小，更有利于術(shù)后恢復(fù)，這可能與在腹腔鏡放大效果下操作更精細(xì)有關(guān)。

本研究所納入的研究中有3篇文獻(xiàn)[5,9,11]報(bào)道了1年總生存率，分析結(jié)果顯示腹腔鏡組與開(kāi)腹組1年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3篇文獻(xiàn)[6,12-13]報(bào)道了5年總生存率，結(jié)果顯示腹腔鏡組與開(kāi)腹組5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遠(yuǎn)期生存率是反映胃癌病人手術(shù)根治療效一個(gè)重要指標(biāo)。以上結(jié)果說(shuō)明腹腔鏡輔助行進(jìn)展期胃癌根治術(shù)可以達(dá)到和開(kāi)腹手術(shù)相同的長(zhǎng)期生存，進(jìn)展期胃癌的腹腔鏡根治手術(shù)有著肯定的根治效果。

綜合本研究的結(jié)果，腹腔鏡輔助行進(jìn)展期胃癌根治術(shù)具有失血少、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，且在有效性和根治性方面有著與開(kāi)腹手術(shù)相當(dāng)?shù)男Ч５狙芯考{入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，上述結(jié)果仍需要大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步地確定。