彭井華,張心月

(1.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,山東 濟南 250011)

臨床上仍然存在著大約1/20～1/10[1]的哮喘患者,單用吸入用糖皮質激素難以控制，必須長時間服用較大劑量的激素才能控制癥狀發(fā)生，中止或縮減激素用量則癥狀復發(fā)甚至加重，此類哮喘稱之為激素依賴型哮喘(steroid dependent asthma SDA)[2]。

激素依賴型哮喘的診斷標準[2]：治療上需規(guī)律口服糖皮質激素，攝入強的松的最小有效劑量為 5～80mg/d或 10～80mg/qod，就診前已服用至少6個月，至少有2周時間的支氣管哮喘患者。

1 SDA的發(fā)病機制

1.1 免疫-炎癥機制

嗜酸性粒細胞(EOS)在哮喘患者氣道炎癥反應過程中起著主導作用，關鍵在于其釋放損傷性介質。此外，在發(fā)病過程中[3-5]，T淋巴細胞活化，Th2型細胞相對于Th1型細胞處于激活狀態(tài)，Th1/Th2比例失衡，釋放大量IL-2、IL-4、IL-5等細胞因子，而單核巨噬細胞亦異常持續(xù)增生，加速嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞的分化、聚集和激活以及IgE的合成,從而導致氣道炎癥持續(xù)存在、氣道反應性不斷增高,繼而引起糖皮質激素受體(GCR)水平或親和力下降；此外，SHER等[6]研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者有T淋巴細胞糖皮質激素受體缺陷,T淋巴細胞對激素反應性降低，從而最終導致SDA患者對激素的依賴。

1.2 糖皮質激素受體(GCR)異常

糖皮質激素(GC)需與GCR結合才可發(fā)揮作用，而GCR的形成和功能的發(fā)揮在很大程度上依靠熱休克蛋白(Heat shock protein HSP )90[7],GCR活性隨HSP90的變化而變化,從而糖皮質激素(GC)作用的特異性和敏感性由HSP90在各組織分布的特異性決定。錢小順等[8]觀察發(fā)現(xiàn)SDA患者HSP90mRNA、GCR表達水平低于正常人，而HSP90在一定程度上決定著GC作用的敏感度,因而推測HSP90表達相對不足是激素依賴的原因之一。同時，GCR蛋白作為激素依賴性轉錄因子,其受體數(shù)量縮減、配基結合親和力下降、功能下調或GCR和DNA-GRE的結合降低、高表達GCR-β均可導致GC功能下降。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)損害

糖皮質激素的分泌受垂體所分泌的促腎上腺皮質激素(ACTH)和下丘腦所分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)控制。外源性激素使CRH的迅速釋放受到抑制,從而使內源性激素釋放也減少，SDA患者長期較大劑量口服糖皮質激素,體內外源性激素增多,抑制HPA軸功能,血中皮質類固醇(COR)、血中及垂體ACTH、下丘腦CRH含量均下降[9]，使HPA受到損害。

1.4 氣道重塑

氣道重塑是由氣道壁內細胞在成分、結構和功能上的改變而產(chǎn)生,同時其又導致氣道結構的持續(xù)改變,氣道結構的不完全可逆便是這一惡性循環(huán)的結果,既往認為炎癥反應先于重塑而發(fā)生,現(xiàn)代研究認為氣道炎癥和氣道重塑是可以獨立存在的。氣道結構的改變導致氣流不可逆受限以及氣道高反應性(AHR)的持續(xù)存在，繼而哮喘患者對吸入激素的敏感性下降，使激素依賴型哮喘的治療更加棘手。

總之，激素依賴型哮喘可能是炎癥細胞增殖活化、T細胞亞群比例失衡、細胞因子調節(jié)異常、熱休克蛋白基因表達水平增高、HPA軸受損、GCR異常、氣道重構等多個環(huán)節(jié)相互作用的結果。

2 SDA的西醫(yī)治療

目前主要應用糖皮質激素口服及吸入劑、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、免疫球蛋白、金制劑等藥物治療SDA。

激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，上午8～10時為分泌高峰，故為減少外源性激素對HPA軸的抑制，對于口服劑量< 30mg/d的SDA患者，可采用清晨頓服的給藥方式，同時潑尼松的維持劑量最好≤ l0mg/d。董競成等[10]研究發(fā)現(xiàn)吸入較大劑量激素聯(lián)合口服抗組胺藥可替代口服激素用于SDA的治療，且效果較好。免疫抑制劑可抑制細胞因子形成，進而影響T淋巴細胞功能，緩解癥狀并減少哮喘發(fā)作次數(shù)，從而減少激素用量，但存在依賴性,需長期使用，且存在著腎毒性、肝毒性、高血壓等諸多副作用。白三烯的代謝不受激素影響，白三烯受體拮抗劑與激素聯(lián)合應用可起到相加或協(xié)同作用,對難治性哮喘有益，但單用不能完全控制哮喘。體外研究發(fā)現(xiàn),免疫球蛋白(IVIG)與激素連用亦可產(chǎn)生協(xié)同作用，可抑制T細胞生長，且由于其低毒性，應用性較好，但對于應用的劑量和頻率缺少資料,而且價格昂貴，臨床應用有一定限制。金制劑可抑制肥大細胞釋放組胺，減少激素用量，穩(wěn)定甚至改善肺功能，但存在著皮膚損害(如濕疹)、胃腸反應、蛋白尿、血小板減少等毒副作用(發(fā)生率可達 20%～37%)。

總之，西醫(yī)治療SDA存在副作用較多、藥物昂貴等諸多問題，使藥物的使用受限。而中醫(yī)根據(jù)辨證論治，因人施治，因證選方，可達到類激素樣治療作用，而無激素的副作用，越來越受到人們的關注，中醫(yī)療法被廣泛地應用到SDA的治療中。

3 SDA的中醫(yī)病因病機

激素依賴型哮喘屬祖國醫(yī)學“哮病”范疇，本虛標實為此病病機特點，標實可因風、寒、氣、痰、瘀邪或數(shù)邪相雜為患，本虛則以肺脾腎三臟虧虛為主，痰為病理因素之著?！额愖C治裁》云:“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣”。闡明了哮喘與肺腎的密切關系。秦艷虹[11]認為肺脾腎三臟虛弱和氣郁氣逆、痰氣交阻為SDA與一般哮喘的共同發(fā)病機制。大多數(shù)SDA患者存在著病程長、寒熱虛實錯綜復雜的特點，日久則累及其它臟器而出現(xiàn)多臟病證。治療過程中應辨別病變所在臟腑及其虛實寒熱，對其病證進行分析歸納以辨證治療。崔紅生等[12]認為本虛以肝腎陰虛為主，標實以風、火、痰、瘀為主，風依于木,木郁則化風，肝陽化風或陰虛風動,風火相煽,風痰挾瘀上擾,風搖則鐘鳴,故哮喘愈發(fā)愈重，陰虛風動、寒熱錯雜為SDA的基本病機特點。龔曉輝等[13]認為SDA患者患病日久，久病必虛，或素體肺脾腎虛，又久服激素，則脾胃受損不能運化水液，聚濕成痰，痰阻則氣滯，氣滯則血瘀，痰瘀壅塞氣道，肺失宣肅。王彩華[14]認為痰邪貫穿著哮喘的始終，由于激素的長期使用導致氣陰耗損，肺腎漸虛，陰陽互為根本，陰損及陽而出現(xiàn)陽氣虛弱、陰虛內熱之證。

吳紅梅[15]認為疾病之初，腎上腺皮質功能尚全，而激素類似于中醫(yī)溫陽之藥，量大則陽盛，陽盛則易傷津耗液，相火偏旺,燥熱生風；疾病遷延，陰病及陽，陰陽俱虛，此時腎上腺皮質功能處于抑制狀態(tài)，若突然停用激素則易出現(xiàn)心陽暴脫之象。宮成軍、曹鴻順[16，17]認為長期口服激素的激素依賴患者既有相火虛衰又存在相火偏盛。一方面，相火盛于陽明，既消谷食又傷津耗液，則表現(xiàn)出多食易饑、腸液枯竭至大便干燥之證；過亢相火灼傷肺津，肺熱葉焦，肺輸布津液之功能受損，四肢肌肉失養(yǎng)，痿弱不用；另一方面，SDA患者易出現(xiàn)向心性肥胖，中醫(yī)認為肥人多痰濕，乃津液不歸正化所致，而津液輸布依靠生理性相火的蒸騰氣化作用，故存在著相火虛衰一面，相火虛衰不能上承腎水，亢盛之相火更加亢盛。

4 SDA的中醫(yī)治療

4.1 臟腑辨證

4.1.1 補腎法 沈自尹、邵長榮等[18，19]認為此病主要病機為腎陽虛，臨床上采用右歸丸(改為湯劑)治療，兼有陰虛者則采用陰陽并補法，于左歸丸和右歸丸之間(不用附子、肉桂)取之，并推測可通過溫補腎陽來提高垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的興奮性。

4.1.2 理肺法 《證治匯補·哮病》云：“哮即痰喘之久而常發(fā)者,因內有壅塞之氣,外有非時之感,膈有膠固之痰,三者相合,閉拒氣道,搏擊有聲,發(fā)為哮病。”武維屏[20]認為哮病根本在肺，無論虛實理應調肺以恢復肺的宣發(fā)肅降功能，如金銀花、連翹諸藥以清宣肺氣；黃芩、桑白皮諸藥以清降肺氣；麻黃、荊芥諸藥以溫宣肺氣；紫蘇子、旋覆花諸藥以溫降肺氣；黃芪、黨參諸藥以補益肺氣；五味子、烏梅諸藥以收斂肺氣。

4.1.3 疏肝法 古人云：“調氣在肝，肝調則氣血調順，肝不調則氣易郁，氣郁則痰瘀生，痰瘀生則哮喘發(fā)?！蔽渚S屏[20]主張疏肝氣、調肝血，疏肝以健肺，善用四逆散加味，以當歸芍藥散治療偏血瘀者，以血府逐瘀湯治療偏氣滯血瘀者。對于與月經(jīng)有關的病患，更應重視疏肝，經(jīng)前多有氣滯血瘀，故應理氣活血；經(jīng)后則易氣虛陰虛，治以逍遙散或滋水清肝飲。

4.1.4 健脾法 脾為后天之本，脾胃健運則肺臟得養(yǎng)，肺衛(wèi)外功能得以正常發(fā)揮不受侵襲。脾虛則津液不歸正化而生痰，脾虛則運血無力而成瘀，故痰阻、氣虛、血瘀為哮喘反復發(fā)作的關鍵。武維屏[20]針對其偏重不同選方有異，舌苔白膩者，二陳湯合三子養(yǎng)親湯治之；舌苔黃膩者，溫膽湯合小陷胸湯治之；舌體胖大、自汗乏力者，參苓白術散合玉屏風散治之；兼有舌暗者，酌加活血之品，總以健脾益氣化痰為要。李仁生[21]認為SDA患者存在著不同程度的食欲減退、脘痞腹脹等脾胃虛弱之證，此時減停激素易出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，故應重視調補脾胃，脾胃健則氣血生化有源，氣血充則利于激素減停，且無反跳。

4.1.5 調肝理肺法 肝氣主升，肺氣主降。朱佳[22]認為除“風”“痰”外，肝氣郁結，氣逆乘肺；或肝陰不足，木火邢金，亦是哮喘發(fā)病過程中非常重要的因素，調肝理肺法亦顯得格外重要。肝體陰而用陽，肝主疏泄，滋陰養(yǎng)血以養(yǎng)肝體，清火熄風、平陽解郁以使肝氣舒暢，則氣和風調痰火不生，氣機升降有序、開闔自如，哮喘自平。

4.1.6 平肝納腎法 腎主納氣，肝主條達。邵長榮[23]認為SDA患者既存在著先天不足的宿根，又常表現(xiàn)出情緒激動、煩躁易怒、大便干結等肝失條達、氣機郁滯的病機，治療上可采用平肝納腎之法，臨床亦取得特殊療效。

4.1.7 益肺健脾法 脾為生痰之源，肺為貯痰之器。吳紅梅等[15]指出SDA患者在激素撤減過程中，易出現(xiàn)咳喘痰多、不欲飲食、腹脹便溏等肺脾兩虛之證，肺脾兩虛則無力運化痰濕，治療上采用益肺健脾之法，方選六君子湯合玉屏風散加減，如黃芪、白術、防風、陳皮、半夏、黨參諸藥，痰多者，酌加瓜蔞、竹茹等。

4.1.8 脾腎雙補法 吳紅梅[15]尊清代蔣寶素“二天不足,脾腎雙虧,馴致風伏肺金,哮喘屢發(fā)。不扶其土,無以生金；不固其下,無以清上,法當扶脾腎為主,清上實下輔之”之說，治療以脾腎雙補為主，方選六味地黃丸合六君子加減。

4.2 三步序貫療法

三步序貫療法是武維屏教授和崔紅生教授[24]經(jīng)過近20年的臨床實踐，研究觀察SDA患者在激素應用過程中所表現(xiàn)出的規(guī)律性的病機證候變化，總結出的一種動態(tài)治療方案，即撤前(知柏地黃丸合金水六君煎加減)——撤中(烏梅丸加減)——撤后(金匱腎氣丸合當歸芍藥散加減)[25]，而痰瘀內阻貫穿于整個證候變化過程中。

撤前：陰虛火旺，痰熱內蘊。SDA患者癥狀反反復復，遷延不愈，素體陽盛，或為陰虛火旺之體，而激素類似于中醫(yī)純陽壯火之品，久服激素則使陽亢更甚，陽盛則陰病，陰液耗損，出現(xiàn)陰虛火旺之證，熱可煉液成痰，痰熱內蘊。方選知柏地黃丸合金水六君煎加減以滋陰清熱化痰，選知母、黃柏、茯苓、清半夏、生地、山藥、丹皮、澤瀉、陳皮、當歸、山萸肉、炙杷葉等諸藥以緩解臨床癥狀，并能恢復HPA軸功能，為撤減激素做準備。

撤中：陰陽兩虛，寒熱錯雜。隨著激素的逐步撤減，外來壯火之品減少，又疾病遷延日久，陰損及陽，腎陽虧虛癥狀逐漸明顯，虛寒內生，而虛熱未除，呈現(xiàn)出陰陽兩虛、寒熱錯雜之象。方選烏梅丸加減，方中烏梅、當歸、白芍酸甘化陰以滋陰養(yǎng)血，附片、黨參、桂枝、細辛辛甘化陽以益氣健脾、溫陽化飲，黃芩、黃柏味苦以清肺堅陰，椒目、蘇子降逆平喘，并根據(jù)陰陽寒熱之偏重，調整用量。全方集辛甘酸苦于一方，陰陽雙補，氣血同調，寒熱同施，標本兼顧，在激素撤減過程中發(fā)揮巨大作用，改善臨床癥狀的同時減輕了副作用，并改善了肺功能。

撤后：腎陽虧虛，氣血失和。隨著激素用量的大幅度減少或停用，機體失去壯火之品的支持，加之久病傷陽，陽虛更加顯露，腎陽為一身陽氣根本，腎陽虛衰則各臟腑功能失常，血行遲緩，氣血不和。方選金匱腎氣丸合當歸芍藥散加減，選山萸肉、熟地、丹皮、澤瀉、制附片、桂枝、茯苓、白術、當歸、白芍、川芎、枳殼諸藥以溫補腎陽，調和氣血，防止反跳。

三步序貫療法在臨床上取得了特殊的療效，近10余年亦在西醫(yī)相關實驗研究中取得突破性進展，現(xiàn)簡述如下。

楊碩[26]、崔紅生[27]、溫志浩[28]通過動物和臨床實驗發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可以平衡Th1/Th2比例，又可平衡IFN-γ/IL-4,減輕氣道炎癥，恢復HPA軸功能，提高GCR敏感性，減少激素用量并減輕激素依賴。

徐光勛[29]、崔紅生[30]通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可恢復HPA軸功能，增加外周血單個核細胞GCR數(shù)目并上調GCR水平,從而減輕全身副作用，減少激素依賴。

張鑫[31]、田彥[32]通過動物和臨床實驗發(fā)現(xiàn)，三步序貫療法可能通過調節(jié)TGF-β1、Smad2、Smad3、Smad6、Smad7因子來調控TGF-β1/Smad信號轉導通路，減少肺組織中I、III膠原沉積，從而抑制氣道重塑。在病理形態(tài)學方面，秦芳芳[33]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)三步序貫療法明顯減輕炎性改變，從而抑制氣道重塑。

4.3 引火歸元法

如上述所知，宮成軍、曹鴻順[16，17]認為SDA患者存在著相火上盛下虛之病機，而腎陰陽雙補之引火歸元法治之最佳，自擬太和保元湯，方中酒萸肉、生熟地、五味子補肝腎之陰以降在上亢盛之相火；以淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉、肉桂溫補在下虛衰之相火；以茯苓、菖蒲、遠志交通心腎；以牛膝引火歸元；以陳皮、大棗、甘草健脾理氣；全方腎陰陽并補，則元陰元陽得保，哮喘自平。

4.4 專方治療

4.4.1 六味地黃丸合參蛤散 吳孝田[34]認為SDA患者以宿痰伏肺、肺腎兩虛為主要病機，以六味地黃丸合參蛤散平補肺腎，又因SDA患者大多病程長，久病必虛，虛則不宜竣補，而以丸劑緩圖，并在2年的臨床實踐中，證實了六味地黃丸合參蛤散治療SDA優(yōu)于單用西藥組。

4.4.2 參蛤加味散 程文章[35]主張此病病機以虛為主，存在著肺脾腎三臟俱虛，方以參蛤加味散培補三臟之虛，方中人參、蛤蚧、黃芪、山藥肉桂補益肺脾腎；杏仁、白果斂肺降氣止咳；半夏理氣化痰；全方調和肺臟氣機，止咳平喘，固本扶正，并通過臨床實驗，治療有效率高達97.37%。

4.4.3 五紫三黃方 蘇奎國[36]以五紫三黃方治療SDA效果亦佳，方中以紫河車、黃精補益肺脾腎，以桑白皮、黃芩、厚樸、瓜蔞清瀉肺熱、化痰止咳，以麻黃、紫蘇子、紫苑宣肺降氣平喘，以紫丹參活血以生新血，以紫石英、白果納腎平喘，全方肺腎并補，寒熱并用 ，清熱化痰平喘。蘇奎國等[36]還通過動物實驗得出五紫三黃方可減輕小鼠激素依賴型哮喘氣道炎性細胞的浸潤，抑制氣道重塑，改善HPA軸功能。

4.4.4 補腎活血湯 高艷[37]認為此病以腎虛瘀血阻絡為主，采用補腎活血湯補腎活血通絡，方中山萸肉、熟地補腎納氣平喘,全蝎、丹參、地龍、川芎活血通絡,麻黃、前胡宣降肺氣,砂仁理氣和胃，臨床效果亦佳。

4.4.5 其他療法 鄭加輝等[38]通過臨床實驗觀察發(fā)現(xiàn)銀杏葉片可上調GCR水平從而改善肺功能，減少患者對糖皮質激素的依賴，中醫(yī)認為銀杏葉片性味甘苦澀平，有降肺平喘、活血化瘀等功效。王湘雨[39]以“喘主于肺”為理論依據(jù)，采用埋線療法，以肺俞、定喘為主穴，并根據(jù)實際情況配伍其他穴位，臨床亦獲得較好療效。

5 結語

中醫(yī)依據(jù)整體觀念、陰陽平衡理論，采取辨證論治方法，因人而異，綜合調理，相對于西醫(yī)治療方法單一、副作用大等缺陷，中醫(yī)有著巨大的優(yōu)勢，既可控制哮喘癥狀，又可減輕甚至避免激素副作用，療效確切，特別是三步序貫療法的應用和研究，不僅對中醫(yī)治療SDA有著深刻的見解，并且從西醫(yī)分子生物學層面進行了研究，使三步序貫療法更加深入人心，是中醫(yī)在SDA方面的重大發(fā)展。