王曉萌，馬 浩

(1.宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，2.宜春學(xué)院 美容醫(yī)學(xué)院，江西 宜春 336000)

隨著人口老齡化的加劇，如何延緩衰老已經(jīng)成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的熱點。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在長期的臨床應(yīng)用中，積累了一套獨特的抗衰老理論。中藥因其成分天然、整體調(diào)節(jié)均衡、毒副作用小等優(yōu)勢，被越來越多的國內(nèi)外研究者所關(guān)注。近年來一系列研究均表明多種中藥(單味中藥與中藥復(fù)方)具有抗衰老功效，中藥中含有延緩人體衰老的活性成分，這些成分可以被開發(fā)為新型抗衰老藥物。本文對傳統(tǒng)中藥及復(fù)方的活性成分以及作用機理進行總結(jié)，以期為中藥抗衰老應(yīng)用提供理論參考。

1 抗衰老中藥及其活性成分

1.1 單味中藥

1.1.1 人參 五加科植物人參干燥的根，可“補五臟，安精神”，回陽救逆。人參是我國名貴中藥材之一，自古就受到人們的廣泛重視，有大補元氣、補脾益肺、生津安神益智之功效[1]。 《神農(nóng)本草經(jīng)》認為， 人參能 “補五臟， 安精神， 定魂魄， 止驚悸，除邪氣，明目開心益智。久服輕身延年?！盵2]人參中主要的藥理活性成分為原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷[3]。 氧化應(yīng)激可加速造血干細胞老化，幾乎所有的免疫細胞都來自造血干細胞，人參皂苷Rg1可通過延緩造血干細胞衰老而起到抗衰老的作用。據(jù)報道稱衰老重要的形成原因之一是氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，免疫抑制也是衰老形成的原因之一。受損的線粒體可以逐漸導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生，并導(dǎo)致線粒體DNA突變。Jiazheng sun等[4]采用雄性SD大鼠D-半乳糖致衰老模型，經(jīng)過42天的對比試驗，得出人參皂苷Rg1能夠調(diào)節(jié)造血干細胞(HSC)衰老，提高其抗氧化、抗炎能力，顯著提高造模大鼠中脾和胸腺的相對質(zhì)量，降低細胞凋亡率，保護脾臟和胸腺的功能，促進模型衰老大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低活性氧(ROS)水平和丙二醛(MDA)水平。

1.1.2 鐵皮石斛 蘭科石斛屬植物鐵皮石斛的干燥莖，因表皮呈鐵綠色得名。鐵皮石斛中主要活性成分為石斛多糖、石斛堿、氨基酸、芪類及其衍生物以及多種揮發(fā)性成分[5]。鐵皮石斛是中國傳統(tǒng)的養(yǎng)陰藥物，具有良好的補益功能和清虛熱、降虛火作用[6]。鐵皮石斛在2010年被列入《中華人民共和國藥典》，其沒有國家標準的歷史從此被改寫。鐵皮石斛在民間被稱為“救命仙草”“寸金草”，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中也被列為上品。研究發(fā)現(xiàn)在1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)的PC12細胞的損傷和氧化應(yīng)激模型中，鐵皮石斛增加了PC12細胞的存活率，降低了丙二醛的含量，并且顯著增強了細胞中超氧化物歧化酶的活性。此外，有研究顯示鐵皮石斛中的主要活性成分鐵皮石斛多糖可以清除多種自由基，有效抑制細胞氧化應(yīng)激損傷。劉敬等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的鐵皮石斛多糖可明顯糾正腎陰虛大鼠的免疫紊亂狀態(tài)，表明其具有改善大鼠腎陰虛證的作用，且有劑量依賴性，療效優(yōu)于六味地黃丸。

1.1.3 蛤蟆油 蛤蟆油為蛙科動物中國林蛙雌蛙輸卵管的干制品，并非脂肪，具有補腎益精、養(yǎng)陰潤肺等功效[8]。蛤蟆油首見于宋朝蘇頌《本草經(jīng)》：“有一種大而黃色，多在山石中藏蟄，能吞氣，飲風(fēng)露，不食雜蟲，謂之山蛤，山中之人食之。”亦記載于明代李時珍的《本草綱目》中，清朝時期蛤蟆油更被譽為“八珍之首”，現(xiàn)今收載入《中國藥典》。目前，中國南方、港澳臺地區(qū)及東南亞一些國家，將蛤蟆油稱為雪蛤。蛤蟆油的主要有效成分為蛙醇、雌二醇、辛酮等激素類物質(zhì)以及膠原蛋白質(zhì)、氨基酸和核酸等物質(zhì)[9]。

1.1.4 枸杞 枸杞為茄科多年生落葉灌木，其干燥成熟果實枸杞子為我國傳統(tǒng)名貴中藥材,也是藥食同源品種之一[10]。枸杞漿果呈梭形或長圓形，長6～20 mm，直徑3～10 mm，顏色多為橙色或深紅色。果肉肉質(zhì)柔軟，味道苦澀甜美。枸杞可以生吃，也可以果汁形式食用或加入茶或酒中。枸杞作為藥用植物和食用添加劑已經(jīng)有2 000多年的歷史，早期記錄可追溯到唐朝?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些理論認為，生物分子的氧化損傷隨年齡增加而增加，免疫失調(diào)、DNA損傷和細胞凋亡都是與年齡相關(guān)的病理因素。枸杞中的主要活性成分為高濃度的枸杞多糖、甜菜堿、黃酮類化合物、類胡蘿卜素、核黃素等。天然氨基酸枸杞多糖可以抵抗氧化應(yīng)激以及與衰老相關(guān)的其他有害因素。枸杞多糖可以清除氧自由基并減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強抗氧化酶活性，有助于免疫調(diào)節(jié)，還可以調(diào)節(jié)樹突細胞功能，抑制細胞凋亡。甜菜堿正調(diào)節(jié)線粒體呼吸，有助于逆轉(zhuǎn)Warburg效應(yīng)[11]。

1.2 復(fù)方中藥

1.2.1 六味地黃丸 北宋名醫(yī)錢仲陽之方，由熟地黃、山萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉等6味中藥組成，有滋補腎陰的作用[12]。 六味地黃丸補藥用量重于瀉藥，以補為主。六味地黃丸富含鐵、錳、銅、鋅等微量元素，其抗衰老作用與其補充體內(nèi)不足微量元素有關(guān)[13]。帕金森(PD)是一種常見于成人發(fā)病的神經(jīng)退行性疾病，特征在于多巴胺能使黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元變性，具有復(fù)雜的病理機制，其中也包括氧化應(yīng)激。中藥因其獨特的抗氧化特質(zhì)，被越來越多的證據(jù)表明可能具有神經(jīng)保護作用。Yu Ting Tseng等[14]使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)建立的PD動物模型以及1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)處理的原代中腦神經(jīng)元培養(yǎng)物研究六味地黃丸水提取物在PD實驗?zāi)Ｐ椭械谋Ｗo作用及機制,其結(jié)果表明六味地黃丸可以顯著減少細胞毒性，削弱由MPP+誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞凋亡和線粒體功能障礙，顯著增加酶抗氧化劑超氧化物歧化酶(SOD)活性和非酶抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)水平。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙被認為是PD的關(guān)鍵致病因素，而氧化應(yīng)激也被認為是致衰老的關(guān)鍵因素之一，實驗表明，六味地黃丸有明顯的抗氧化作用。

1.2.2 當(dāng)歸芍藥散 由當(dāng)歸、芍藥、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉6味藥組成，是東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著《金匱要略》中的著名方劑，其中有“婦人懷妊，腹中疼痛、當(dāng)歸芍藥散主之”“婦人腹中諸疾病，當(dāng)歸芍藥散主之”的記載。當(dāng)歸芍藥散具有活血化瘀、疏肝健脾、健脾利濕的功效，其中主要活性成分為芍藥苷、阿魏酸、川芎嗪、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、藁本內(nèi)酯。當(dāng)歸芍藥散對老年癡呆性疾病有一定的作用，而老年癡呆有一部分歸因于人體衰老。在D-半乳糖聯(lián)合AlCl3誘導(dǎo)的AD小鼠模型中，當(dāng)歸芍藥散灌胃均能抑制D-半乳糖聯(lián)合AlCl3引起的腦功能損害，保護衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。當(dāng)歸芍藥散保護AD小鼠的可能分子機制通過誘導(dǎo)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和總超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性、抑制丙二醛(MDA)生成而增強抗氧化能力。當(dāng)歸芍藥散各部位藥物處理能夠提高H2O2介導(dǎo)的損傷PC12細胞存活率增加，表現(xiàn)其對神經(jīng)細胞的保護作用[15]。

1.2.3 益婦寧(YFN：yifuning) 是一種傳統(tǒng)的中藥配方，在中國多年來被用于治療女性更年期綜合征，并取得了顯著效果。YFN由林蛙皮和莪術(shù)姜黃油(來自莪術(shù)溫郁金的油)組成，這些成分是傳統(tǒng)中藥中抗衰老藥物處方和婦女更年期綜合征的常用成分，這一點在《中國藥典》(2010版)以及一些現(xiàn)代藥理研究中有所顯示。圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)過渡期是絕經(jīng)前數(shù)年開始的婦女生殖生活階段，此期特征為卵巢衰老(OA)。在此期間，女性的卵巢功能和雌激素分泌下降，身體進入絕經(jīng)過渡期，出現(xiàn)一些臨床癥狀。氧化應(yīng)激被認為在圍絕經(jīng)期起重要作用，正在經(jīng)歷更年期的婦女DNA修復(fù)能力下降，氧化損傷可能是導(dǎo)致卵巢功能下降和卵子質(zhì)量隨年齡下降的原因。數(shù)百萬婦女患有以卵巢老化為特征的圍絕經(jīng)期不適，避免與衰老有關(guān)的許多疾病的關(guān)鍵是尋找有效的抗衰老藥物，研究表明益婦寧可以防止卵巢功能衰老 。益婦寧可以顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的水平，降低丙二醛(MDA)水平。研究表明中藥復(fù)方益婦寧能夠升高老年大鼠生殖內(nèi)分泌激素水平，改善卵巢功能。同時，益婦寧還有一定的修復(fù)DNA損傷作用，老年大鼠DNA損傷，用益婦寧后可防止衰老大鼠中氧化應(yīng)激的增加，減少年齡相關(guān)性卵巢氧化性DNA損傷，減少8-羥基脫氧鳥苷(8-OHDG)和p53表達[16]。

1.2.4 右歸丸 出自明代張介賓(景岳)的《景岳全書》，由熟地黃、山藥、菟絲子、鹿角膠、炒杜仲、山茱萸、枸杞子、當(dāng)歸、肉桂及制附子組成，是常用的溫陽補腎、養(yǎng)血填精的藥方。其中附子、肉桂、鹿角為君藥，以培腎中元陽、熟地黃、山茱萸、枸杞子、山藥為臣藥，與君藥相配伍有陰中求陽的效果；菟絲子、杜仲、當(dāng)歸為佐藥[17]。右歸丸不僅是溫陽補腎的經(jīng)典方劑之一，同時也是公認的經(jīng)典補腎抗衰老方劑之一。中醫(yī)有腎虛致衰老一說，腎為人體先天之本，古人的延年益壽方中常有補腎填精作用?，F(xiàn)代研究表明，大部分經(jīng)典補腎抗衰方均有抗衰老作用[18]。

2 中藥抗衰老機理

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論

2.1.1 抗炎 炎性衰老學(xué)說指機體在衰老過程中所呈現(xiàn)的一種慢性的、低程度促炎性反應(yīng)狀態(tài)，這種狀態(tài)會隨著衰老而進行性加重，也會引起細胞因子網(wǎng)絡(luò)修飾的改變，增加血漿和細胞中促炎因子細胞水平[19]。 李成鵬等[20]在用D-半乳糖所建立的動物模型中證實人參中所含有的主要活性成分人參皂苷Rg1可以降低衰老模型大鼠炎性細胞因子白介素(IL-1、IL-6)的含量，同時也觀察到正常大鼠腦組織中的炎性細胞因子IL-1、IL-6在開始腹腔注射人參皂苷Rg1后也有所下降，而人參皂苷Rg1屬于原人參三醇型皂苷。

2.1.2 清除自由基、抗氧化 自由基是機體生命活動中各種生化反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，是能獨立存在于機體內(nèi)的一類含活潑不成對電子的特殊物質(zhì)。正常情況下，機體中各種抗氧化酶和小分子非酶抗氧化劑與自由基的產(chǎn)生處于動態(tài)平衡狀態(tài)。但這種平衡可隨著年齡增長被打破，伴隨年齡增長的是自由基過?；蚩寡趸瘎┑娜笔?，這兩種情況的產(chǎn)生會導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)遭到破壞、細胞器功能出現(xiàn)障礙。繼而損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子物質(zhì)。在機體衰老的有氧代謝中，自由基水平增加或抗氧化劑缺失使得細胞毒性增加和機體抗氧化能力下降。這種變化可以造成生物膜、氨基酸鏈及DNA的分子結(jié)構(gòu)不可逆損害，導(dǎo)致機體衰老相關(guān)退行性疾病的產(chǎn)生，加速衰老進程[21]。在這種損傷過程中，還可能產(chǎn)生多種諸如羥基自由基類的活性氧，這種活性氧又能通過降解不飽和脂質(zhì)而形成氧化損傷的標志物丙二醛(MDA)。超氧化物歧化酶(SOD)是闡明體內(nèi)自由基的抗氧化酶之一，衰老會導(dǎo)致SOD下降。

2.1.3 免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié) 美國病理學(xué)家walford教授在60年代提出在各種衰老學(xué)說中占據(jù)十分重要地位的免疫衰老理論，該學(xué)說認為免疫系統(tǒng)是參與機體老化過程的調(diào)節(jié)機制之一 。隨著年齡增長，機體的前炎癥和抗炎癥免疫應(yīng)答平衡被打破，導(dǎo)致前炎癥介質(zhì)基本水平提高，減弱機體先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活，導(dǎo)致免疫應(yīng)答反應(yīng)下降。T細胞和B細胞接受各種抗原刺激而產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答主要場所為外周免疫器官脾臟、淋巴結(jié)。吳秀等[22]對脾虛小鼠腸道菌群及免疫功能影響的動物實驗結(jié)果表明模型組小鼠胸腺指數(shù)及派氏結(jié)個數(shù)與正常組相比有顯著差異，口服四君子湯多糖后，小鼠胸腺指數(shù)及派氏結(jié)個數(shù)有顯著上升。且經(jīng)四君子湯多糖治療后腸道細菌數(shù)量均有一定下降趨勢，定植抗力也上升接近至正常水平。

2.1.4 其他作用機制 皮膚光老化是指皮膚因急性大劑量或長期日光照射而引起的損傷與老化，主要涉及細胞遺傳基因的調(diào)控。紫外線長波照射皮膚后會在細胞內(nèi)生成大量活性氧，這會激活細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細胞凋亡。王潔等[23]實驗證明絞股藍總皂苷含藥血清干預(yù)后，促凋亡蛋白Bax mRNA和蛋白表達下降，Bcl-2mRNA和蛋白表達上升，Bcl-2可抑制細胞凋亡，在線粒體信號通路中，能夠放大死亡受體通路信號，抑制細胞凋亡。隨著劑量的增加，這種調(diào)控依然存在，從而減輕細胞凋亡而延緩光老化現(xiàn)象。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能衰退導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂也是引起衰老的因素[24]。

2.2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論

2.2.1 腎虛致衰說 中醫(yī)學(xué)衰老理論擁有悠久歷史，早在2000多年前的先秦時期，中國人就已經(jīng)開始了“長生不老”的探索。衰老可查的中醫(yī)理論頗多，從繁雜理論中選取較具代表性的腎虛致衰說來闡述中醫(yī)認為的衰老機理。腎為先天之本，主生長發(fā)育，明代李梴的《醫(yī)學(xué)入門》曰：“人至中年，腎氣自衰?！泵鞔輷坏摹夺t(yī)學(xué)正傳》亦曰：“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭?！笨梢娙梭w的衰老是由腎的衰老開始的，人體的生命活動都依賴于腎氣的推動，腎氣一旦衰竭，五臟六腑也跟著衰竭。腎又能主骨生髓，若腎精不能濡養(yǎng)骨髓，則會出現(xiàn)頭暈耳鳴、腰膝酸軟、骨質(zhì)疏松、牙齒脫落、華發(fā)早生甚至脫落等衰老征象[25]。人到老年，腎中精氣漸衰，導(dǎo)致其他臟腑功能不能正常運行，故必須采取補腎填精壯命門之法，以助陽化氣，達到延年益壽抗衰老的目的。眾多醫(yī)家補腎之法各有特點，如袁氏常用中藥菟絲子、仙茅、龜板、杜仲等，成藥則用金匱腎氣丸、右歸丸等。周氏常用藥物為何首烏、地黃，成藥為二至丸、扶桑丸[26]。

2.2.2 心虛致衰說 機理分析認為從60歲開始人體在肝腎精氣虧虛基礎(chǔ)上，衰老漸漸累及心臟，出現(xiàn)心系衰老，并以這種衰老為外在突出特點。主要表現(xiàn)為睡眠少，甚至夜不能寐，睡眠時口涎增多，這是由于肝腎精虧，心血不足，心火盛，不能下交腎水所致；心其華在面，故表現(xiàn)為面容憔悴，面色發(fā)紅，是為心血不足，心脈不利所致。心藏神，主神志，心血不足，心脈不利，腦海失于榮養(yǎng)，故造成健忘。心偏于氣血，為五臟中的火，《內(nèi)經(jīng)》中有“心”為“生之本”的論斷。人從60歲起，由衰致老，在60歲之前關(guān)注的是形體的衰老，進入60歲后表現(xiàn)為精神方面的“苦憂悲”，而“苦憂悲”的機理正是心氣始衰。所以，人經(jīng)過60歲出現(xiàn)了心態(tài)的老化，其源于心之“生之本，神之變”功能的退化，這也是心神在衰老過程中的特殊體現(xiàn)。五味子丸出自明代朱橚等匯編的《普濟方》，具有補心腎、久服行步如少年的功效。真人還少丹出自宋代洪樽編撰的《洪氏集驗方》，具有大補心神脾胃功效。此外，單味中藥甘草、茯苓、杜仲、龍眼肉、靈芝均有補心抗衰功效[27]。

2.2.3 其他中醫(yī)理論 中醫(yī)衰老學(xué)說主要從先天稟賦與后天調(diào)養(yǎng)、虛與實方面入手。歸結(jié)起來主要有體質(zhì)說、臟腑陰陽虛損致衰說、邪實致衰說、情志致衰說。其中體質(zhì)說主要強調(diào)男女的不同，臟腑陰陽虛損致衰說主要包含陰陽虛損、肝腎虛損、脾胃虛損。邪實致衰主要包括瘀血內(nèi)阻、痰濁阻滯。情志致衰主要包括大喜、大恐、大憂、大怒、大哀[28]。便秘致衰老說，許多常用的臨床抗衰老中藥，如肉蓯蓉、鎖陽、大黃、當(dāng)歸、何首烏、蘆薈等均具有治療便秘的功效[29]。

3 結(jié)語

傳統(tǒng)中藥應(yīng)用歷史悠久，療效確切，是前人經(jīng)驗的總結(jié)，更是祖國醫(yī)學(xué)的寶貴財富。針對衰老相關(guān)學(xué)說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)理論各成體系，卻也互為補充。雖然目前醫(yī)藥學(xué)界對于衰老的復(fù)雜機制尚未完全闡明，加之傳統(tǒng)中藥組分的復(fù)雜性，抗衰老中藥的創(chuàng)新研究仍然面臨挑戰(zhàn)，但伴隨衰老機制研究的不斷深入以及傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化研發(fā)技術(shù)的日臻成熟，基于傳統(tǒng)中藥的新型抗衰老藥物研發(fā)將駛?cè)胄碌目燔嚨溃兴幙顾ダ系膽?yīng)用價值也將日益顯現(xiàn)。