盧謙益

作者單位：215006 江蘇省蘇州市，蘇州大學附屬第一醫(yī)院眼科

國際糖尿病聯(lián)盟在2015年全球糖尿病視網膜病變調查報告中指出，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)在糖尿病人群中的發(fā)病率約為5%，是糖尿病患者失明的主要原因。截至2015年，中國DME患者已突破540萬人；預計到2040年，中國DME患者將達到750多萬人[1]。DME直接損害患者的視力且影響巨大，因此探索其發(fā)病機制和有效治療藥物一直是臨床研究的焦點。

長期以來，人們認為血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在DME發(fā)病機制如炎癥和新生血管中扮演重要角色[2-3]；目前，靶向抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普等已廣泛應用于DME治療；同時，新型抗VEGF藥物仍在不斷研發(fā)中。阿柏西普(Aflibercept)眼內注射溶液是一種由人VEGF受體的結合區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結晶片段(Fc)融合而成的重組融合蛋白。2018年2月在中國獲批。本次我們收集15例(15眼)DME患者資料，初步探索阿柏西普治療DME的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料2018年6月至7月來我院眼科就診，經裂隙燈眼底檢查、黃斑區(qū)光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)和熒光眼底血管造影確診的DME患者共15例15眼，男8例(8眼)，女7例(7眼)，年齡42～67(53.60±7.14)歲；病程5～22(14.80±4.54)a；屈光度-6.50～+3.00(-1.82±3.56)D。病例選擇時的排除標準：(1)有眼底病史者，如各種類型視網膜脫離、急性視網膜壞死等；(2)全身疾病合并眼底病變者，如各種類型白血病、惡性腫瘤等；(3)屈光介質不清影響觀察者，如核性白內障、角膜廣泛白斑等；(4)既往行內眼手術或激光治療者；(5)既往行玻璃體內藥物注射治療者。

1.2方法

1.2.1術前準備按常規(guī)內眼手術流程準備術前工作。術前向患者及家屬充分解釋治療過程，包括治療目的、方法、可能發(fā)生的風險及并發(fā)癥，并交代清楚治療前后的注意事項。術前3 d雙眼滴左氧氟沙星滴眼液，每天4～6次。手術當天，術前30 min術眼滴復方托吡卡胺滴眼液，每5 min 1次，至瞳孔充分散開。麻醉采用鹽酸丙美卡因滴眼液，術前滴3次。

1.2.2注射流程按常規(guī)內眼手術流程消毒鋪巾。抽取阿柏西普50 μL，于顳下方距角鞏膜緣3.5 ～ 4.0 mm處睫狀體平坦部勻速進針，以在瞳孔區(qū)能見到針尖為最佳，將藥物勻速注入玻璃體內。拔出針頭后用棉簽壓迫進針口10～20 s，觀察近視力有無變化及有無眼痛等不適；妥布霉素地塞米松眼膏涂眼，清潔包扎。

1.2.3術后隨訪在注射前和注射后1個月、2個月門診復查時，分別檢查患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)和眼壓，OCT檢查記錄黃斑中心凹視網膜厚度(central foveal thickness，CFT)等。密切觀察有無并發(fā)癥，如眼壓升高、感染、交感性眼內炎等。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0軟件分析數據，各項檢測指標采用均數±標準差表示。治療前后的數據比較采用配對資料t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1術前術后BCVA比較患者術前BCVA為0.31±0.12；阿柏西普玻璃體內注射術后1個月BCVA為0.44±0.12，和術前相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)；術后2個月BCVA為0.53±0.13，和術前相比差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。但術后兩組數據之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.132)。

2.2術前術后CFT比較黃斑區(qū)OCT檢查顯示，術前CFT為(354.30±89.52)μm；阿柏西普玻璃體內注射術后1個月CFT為(233.10±49.54)μm，顯著低于術前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；術后2個月CFT為(198.60±41.88)μm，顯著低于術前，差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。術后2個月CFT顯著低于術后1個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。

2.3術前術后眼壓比較Goldman眼壓計檢查提示，術前眼壓為(15.13±3.36)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)。阿柏西普玻璃體內注射術后1個月眼壓為(15.40±2.17)mmHg，術后2個月為(15.00±2.39)mmHg，術后兩組數據間以及與術前相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

3 討論

DME是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，也是引起糖尿病患者視覺障礙的主要原因之一。據報道，在20～79歲糖尿病視網膜病變人群中，DME的發(fā)病率約為6.8%[4]。DME的特征性改變是血-視網膜屏障破壞，包括周細胞丟失和內皮細胞連接破壞，因此被認為是一種炎癥性病變。目前，臨床治療DME的主要方案包括視網膜光凝、激素和抗VEGF藥物。其中，抗VEGF藥物已引起臨床醫(yī)師高度重視，并在國際糖尿病治療指南中占據越來越重要的地位。

VEGF于1989年被首次發(fā)現，并被定義為滲透因子，現在被認為是新生血管標志性因子，各種抗VEGF藥物正在不斷探索開發(fā)中。目前，抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普已廣泛應用于眼科臨床。

我們前期研究發(fā)現，VEGF在糖尿病視網膜病變患者玻璃體和血清中表達水平顯著增高[5-6]，且玻璃體切割術前經玻璃體內注射雷珠單抗可有效降低嚴重增生型糖尿病視網膜病變(severe proliferative diabetic retinopathy，sPDR)術后并發(fā)癥的發(fā)生幾率[7]。此外，我們還回顧性分析對比雷珠單抗和康柏西普對sPDR患者行玻璃體切割術后并發(fā)癥的治療效果，結果發(fā)現二者均可顯著提高sPDR患者玻璃體切割術后BCVA，并可顯著降低術后并發(fā)癥，如玻璃體出血和新生血管性青光眼等。但是，雷珠單抗僅與VEGF-A結合，而阿柏西普可與VEGF-A、VEGF-B及PlGF二聚體結合，因此靶點更廣[8-9]。阿柏西普與VEGF165結合的親和力要顯著高于雷珠單抗和貝伐單抗[8]。并且，單次玻璃體內注射阿柏西普的濃度為40 g·L-1，是雷珠單抗和康柏西普濃度的4倍。此外，Fauser等[10]報道，阿柏西普抑制眼內VEGF-A的平均有效時間為71 d；Muether等[11]報道，雷珠單抗抑制眼內VEGF-A的平均有效時間為30 d。因而，阿柏西普的生物活性持久，作用時間更長。

本研究的主要缺陷在于單中心、小樣本研究，雖然國內前期臨床試驗已完成，但仍需要多中心、大樣本的研究來進一步檢驗與核實。此外，鑒于糖尿病患者視網膜長期處于高糖狀態(tài)，諸多復雜信號通路參與視網膜代謝過程[2-3，12]；本研究針對DME患者玻璃體內注射兩次藥物便收集數據，其他輔助治療相關因素如視網膜激光光凝和口服藥物等尚未排除，故有待后續(xù)基礎研究深入探索。但據初步觀察，阿柏西普可顯著改善DME患者的視力，提高患者生活質量。